Trasplante exitoso de células madre hematopoyéticas con donantes haploidentes y acondicionamiento sin irradiación en pacientes con anemia de Fanconi
La anemia de Fanconi (AF) es un trastorno genético raro caracterizado por insuficiencia medular, anomalías congénitas y predisposición a neoplasias malignas. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) sigue siendo la única opción curativa para las anomalías medulares en la AF. Sin embargo, los pacientes con AF presentan hipersensibilidad a la toxicidad de los regímenes de acondicionamiento convencionales, que incluyen altas dosis de ciclofosfamida (CTX) e irradiación. Esta sensibilidad exige el desarrollo de regímenes menos tóxicos, especialmente para TCMH con donantes haploidentes, donde los datos son escasos. Este artículo presenta una revisión integral de un estudio realizado en el Hospital del Pueblo de la Universidad de Pekín, donde se realizaron exitosamente TCMH haploidentes en 15 pacientes con AF utilizando un régimen de acondicionamiento sin irradiación.
Antecedentes y fundamentos
Los pacientes con AF muestran hipersensibilidad a agentes genotóxicos como CTX e irradiación, comúnmente usados en regímenes de acondicionamiento para TCMH. Los regímenes tradicionales para anemia aplásica adquirida, que incluyen 200 mg/kg de CTX, son demasiado tóxicos para estos pacientes. Por ello, se prefieren dosis reducidas de CTX. Algunos centros han incorporado irradiación, pero esto conlleva riesgos de neoplasias secundarias y efectos adversos en el crecimiento. Para mitigar estos riesgos, se han explorado alternativas como regímenes con fludarabina, un agente inmunosupresor con menor genotoxicidad.
El TCMH haploidente, que utiliza donantes parcialmente compatibles, es una opción viable para pacientes sin donantes totalmente compatibles. Sin embargo, su uso en AF ha sido limitado, con pocos estudios reportando resultados. Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de un régimen sin irradiación en TCMH haploidentes para AF.
Diseño del estudio y características de los pacientes
Entre junio de 2013 y febrero de 2020, 15 pacientes consecutivos con AF (8 niños y 7 niñas; mediana de edad: 8 años) recibieron TCMH haploidentes en el Hospital del Pueblo de la Universidad de Pekín. Todos presentaban positividad para ruptura cromosómica, y el diagnóstico se confirmó mediante análisis de mutaciones génicas en 14 casos. Doce pacientes tenían insuficiencia medular (cumpliendo criterios de anemia aplásica), y tres mostraban mielodisplasia con blastos aumentados. Los donantes, padres (2 madres y 13 padres), eran negativos para ruptura cromosómica. La disparidad en HLA varió: 3/6 (A, B y DRB1) en dos pacientes, 4/6 en uno, 4/8 (A, B, C y DRB1) en seis, 5/10 (A, B, C, DRB1 y DQ) en cuatro, y 6/10 en dos.
Regímenes de acondicionamiento y profilaxis
El régimen de acondicionamiento incluyó 60–80 mg/kg de CTX, 150 mg/m² de fludarabina y 10 mg/kg de timoglobulina (globulina anti-linfocítica). La profilaxis para enfermedad de injerto contra huésped (EICH) incluyó ciclosporina A, micofenolato mofetilo y metotrexato a corto plazo. Todos recibieron antifúngicos de amplio espectro, trimetoprima-sulfametoxazol y aciclovir. Los donantes recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) desde el día -3 hasta el día 0. Las células de médula ósea se recolectaron el día -1, y las células periféricas el día 0. Los pacientes recibieron G-CSF desde el día 6 hasta que los neutrófilos superaron 1 × 10⁹ células/L.
Implantación y recuperación hematopoyética
Todos los pacientes lograron implantación de neutrófilos antes del día 15 (mediana: 11 días). La recuperación plaquetaria ocurrió en una mediana de 18 días (rango: 8–62 días). Todos alcanzaron quimerismo donante completo (100%) a las 4 semanas postrasplante.
EICH y toxicidad
Catorce pacientes desarrollaron EICH aguda (EICHa) según criterios de Seattle, con 6 casos de grado III–IV. Trece se trataron exitosamente con prednisolona sola o combinada con basiliximab. Un paciente con EICHa grado IV requirió terapia adicional. Tres de 11 pacientes evaluables presentaron EICH crónica (EICHc), afectando piel en todos los casos e intestino en uno, con buena respuesta a esteroides.
El régimen fue bien tolerado. Once pacientes mostraron elevación transitoria de transaminasas, y seis desarrollaron mucositis reversible. Nueve presentaron antigenemia por citomegalovirus tratada con ganciclovir. Tres tuvieron reactivación de virus de Epstein-Barr, y uno requirió rituximab. No hubo casos de síndrome de obstrucción sinusoidal.
Supervivencia y resultados
Catorce pacientes estaban vivos tras una mediana de seguimiento de 10,5 meses (rango: 1–82,5), con 12 en remisión hematológica completa y 2 con trombocitopenia leve. Un paciente falleció por infecciones pulmonares e intracraneales al día 51. La supervivencia libre de enfermedad a 1 año fue 92,9%. No se reportaron tumores secundarios, aunque se requiere seguimiento a largo plazo.
Discusión
El TCMH se ha utilizado en AF durante cuatro décadas, con tasas de supervivencia global (SG) superiores al 80% para donantes hermanos compatibles. Sin embargo, los datos en donantes haploidentes son limitados. Un estudio brasileño de 2016 con 30 TCMH haploidentes usando irradiación reportó una SG a 1 año del 72%. En contraste, este estudio alcanzó una SG libre de enfermedad del 92,9% sin irradiación.
El fallo del injerto es un desafío en donantes alternativos. Estudios previos reportaron recuperación hematopoyética completa en solo 51% de los casos. En este estudio, todos lograron implantación completa, destacando la eficacia del régimen sin irradiación.
La incidencia de EICH sigue siendo preocupante. La reducción de CTX de 80 mg/kg a 60 mg/kg disminuyó la incidencia de EICHa grave en 50%. Futuros estudios podrían explorar el uso de CTX postrasplante para reducir aún más la EICH.
Conclusión
Este estudio demuestra que el TCMH haploidente con acondicionamiento sin irradiación es una opción viable y efectiva para la AF, con alta tasa de implantación y supervivencia. Sin embargo, la elevada incidencia de EICH requiere investigación adicional. Estudios más amplios y prolongados validarán estos hallazgos y optimizarán el régimen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001471