Roles Críticos de la Interleucina-33/Supresión de Tumorigenicidad 2 (IL-33/ST2) en Trastornos Pulmonares
La interleucina-33 (IL-33), también conocida como IL-1F11, es el undécimo miembro de la familia IL-1. El gen humano de IL-33 se encuentra en el brazo corto del cromosoma nueve en 9p24.1. Esta citocina de 31 kDa se expresa constitutivamente en células endoteliales y epiteliales de tejidos de barrera. La IL-33 es escindida por caspasa-1 o caspasa-3 y liberada pasivamente de células necróticas para mantener la homeostasis y eliminar amenazas. Además, la IL-33 puede ser escindida por quimasas, triptasas y proteasas de serina, convirtiéndola en varias isoformas bioactivas en diferentes tipos celulares.
La supresión de tumorigenicidad 2 (ST2) es un miembro de la superfamilia del receptor tipo toll (TLR)/receptor de interleucina-1 (IL1R), con su gen ubicado en el cromosoma 2. El receptor anclado a la membrana, ST2L, se une a IL-33 para inducir la activación de la señalización basada en ligando con la ayuda de una proteína co-receptora llamada proteína accesoria del receptor de IL-1 (IL-1-RAcP). Por el contrario, la unión de IL-33 al tipo soluble de supresión de tumorigenicidad 2 (sST2) puede bloquear la actividad biótica de IL-33. Esta revisión discute los roles críticos de la vía IL-33/ST2 en trastornos pulmonares.
La IL-33 de células endoteliales u otras células se une al receptor heterodimérico ST2L/IL-1-RAcP, induciendo señalización a través del dominio Toll/receptor de IL-1 de ST2L/IL-1-RAcP. Esto recluta la proteína primaria de respuesta mieloide 88, seguida por la quinasa asociada al receptor de interleucina-1 1/4 y la quinasa asociada al receptor del factor de necrosis tumoral 6. Esto induce además la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), activando P38, la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) y la quinasa N-terminal de c-Jun (JNK), y/o activa el factor de transcripción nuclear-kB (NF-kB). Alternativamente, la unión de IL-33 a sST2 neutraliza el efecto proinflamatorio de IL-33.
Asma: En pacientes con asma, se ha reportado un aumento de IL-33 y ST2 en células epiteliales de las vías respiratorias. En ratones knockout para IL-33 o ST2, la hiperreactividad de las vías respiratorias y la inflamación eosinofílica inducida por IL-33 y ovalbúmina (OVA) se atenuaron significativamente sin autoamplificación de la vía IL-33/ST2 en comparación con ratones salvajes, sugiriendo que la IL-33 endógena y la autoamplificación de la vía IL-33/ST2 juegan un papel importante en la inducción del asma.
La vía IL-33/ST2 participa en el asma a través de células y mediadores inflamatorios. En el asma, las células T helper (Th) 0 naive responden a IL-33, causando que se diferencien en células Th2 y expresen citocinas proinflamatorias como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13. Tanto los basófilos como los mastocitos expresan ST2, que se une a IL-33, causando que los basófilos liberen IL-4, IL-5, IL-8 e IL-13. Además, al regular al alza la expresión de la molécula de diferenciación de clúster (CD) 11b, la IL-33 puede reclutar eosinófilos de la circulación al espacio broncoalveolar pulmonar para participar en el asma. Una variante rara de IL-33 (rs146597587-C) reduce el número de eosinófilos en la sangre y protege contra el asma. Al aumentar moléculas coestimuladoras como CD40, CD80, OX40L, CD86 y moléculas del complejo principal de histocompatibilidad clase II, la IL-33 puede regular la maduración de células dendríticas derivadas de la médula ósea y cambiar la respuesta inmune de células Th1 hacia células Th2. En un modelo de asma en ratones, la IL-33 se une a ST2, activando las vías de señalización NF-kB, MAPK y otras, resultando en la liberación aumentada de IL-4, IL-5 e IL-13, así como otras citocinas Th2. Además, a través de ST2 en eosinófilos, la IL-33 puede inducir mediadores inflamatorios, incluyendo el ligando 2 de quimiocina de motivo C-C/proteína quimiotáctica de monocitos-1 y el ligando 8 de quimiocina de motivo C-X-C/IL-8.
La vía IL-33/ST2 es necesaria para la exacerbación del asma inducida por virus tanto en humanos como en ratones. Además, la inhibición de IL-33 o ST2 alivia la inflamación de las vías respiratorias, la hipersecreción de moco y la hiperreactividad de las vías respiratorias en el asma murino. Cuando la IL-33 se administró en el tracto respiratorio por aplicación nasal, se indujo infiltración eosinofílica mucosa de las vías respiratorias, hiperreactividad y neoangiogénesis. Sin embargo, la unión de IL-33 a sST2 puede reducir la expresión de citocinas Th2 y los recuentos de células inflamatorias en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de ratones con asma inducida por OVA. Un estudio mostró que la IL-33 disminuyó y sST2 aumentó en ratones asmáticos después de la acupuntura, sugiriendo que la acupuntura a través de sST2 tiene un efecto inhibitorio sobre la vía IL-33/ST2 para controlar el asma. La concentración sérica de sST2 es más alta durante la exacerbación del asma en humanos. Por lo tanto, puede ser un predictor preciso de la exacerbación que ocurre dentro de los 3 meses. Los hallazgos mencionados sugieren que la vía IL-33/ST2 promueve el asma a través de varias células inmunes y mediante un cambio de respuestas inmunes reguladas por Th1 a Th2. El huésped intenta atenuar la señalización de IL-33 aumentando sST2 en un circuito de retroalimentación. La IL-33 y ST2 han surgido como nuevos objetivos y tratamientos prometedores, incluyendo anticuerpos contra IL-33 y sST2. Además, las vacunas contra IL-33 están bajo investigación para el tratamiento del asma.
Hipertensión arterial pulmonar (HAP): En pacientes con HAP, la expresión de sST2 fue significativamente mayor en comparación con individuos sanos, mientras que no hubo diferencias en IL-33 entre casos y controles. Los pacientes con HAP con mayor expresión de sST2 tuvieron una clase funcional de la Organización Mundial de la Salud significativamente peor, volumen ventricular derecho y función sistólica, así como fibrosis miocárdica, sugiriendo que sST2 puede ser un biomarcador candidato en HAP. Además, la IL-33 nuclear disminuyó marcadamente en los vasos de pacientes con HAP idiopática (iHAP), pero los niveles séricos de IL-33 no cambiaron en comparación con sujetos sanos. Sin embargo, el sST2 sérico se incrementó en pacientes con iHAP. Shao et al demostraron que, a través del reclutamiento de proteínas represoras transcripcionales, la IL-33 reguló la expresión de IL-6 y sST2 en células endoteliales humanas primarias y, por lo tanto, puede jugar un papel importante en la patogénesis de la HAP. La IL-33 y ST2 aumentaron significativamente en el tejido pulmonar de ratones con hipertensión pulmonar hipóxica (HPH). Además, la señalización del factor 1 inducible por hipoxia (HIF)-1a y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que ocurre aguas abajo de la señalización IL-33/ST2, se activó y contribuyó a la remodelación vascular pulmonar hipóxica. La reducción de la IL-33 o ST2 endógena suprimió significativamente la remodelación vascular iniciada por HIF-1a y VEGF en HPH. En modelos animales de hipertrofia arterial inducida por IL-33, se ha reportado que las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y los eosinófilos abandonan las arterias hipertrofiadas en las etapas posteriores. Además, el anticuerpo anti-IL-5(Ra) previno efectivamente el desarrollo de hipertrofia arterial en un modelo animal de hipertrofia arterial inducida por IL-33.
Lesión pulmonar aguda (LPA): En un estudio previo, el nivel de IL-33 sérica fue mayor en pacientes con LPA en comparación con controles sanos. En ratones con LPA inducida por lipopolisacárido (LPS), la expresión de IL-33 y ST2 en el suero y BALF fue regulada al alza por LPS, y el receptor de LPS tipo toll puede ser inducido por IL-33 en macrófagos con la activación de NF-kB, lo que aumentó la producción de citocinas proinflamatorias. Un estudio reciente demostró que la IL-33 indujo las expresiones de las proteínas de matriz intersticial metalopeptidasa (MMP) 2 y MMP9, que mediaron la degradación de proteínas en la unidad epitelial-endotelial alveolar, correlacionada con el gradiente alveolar-arterial de oxígeno y activó el transductor de señal y activador de la transcripción 3 durante la LPA inducida por LPS. Además, la neutralización de IL-33 usando anticuerpos inhibió la expresión de MMP2/9 inducida por LPS y la LPA. El mecanismo ha sido explorado recientemente; se piensa que después de la infección viral, la IL-33 estimula las células T reguladoras ST2+ para regular al alza la anfiregulina durante la reparación pulmonar. El nivel de IL-33 en ratones con LPA inducida por LPS podría ser alterado por cambios en la autofagia causados por rapamicina o 3-metil adenina, en parte como resultado de las vías inflamatorias mediadas por NF-kB. Por lo tanto, la IL-33 tiene potencial como un nuevo objetivo prometedor para el tratamiento de la LPA.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Un estudio previo mostró que el nivel de IL-33 en pacientes con EPOC exacerbada fue significativamente mayor en comparación con controles sanos. Un polimorfismo de IL-33 (rs1891385 [A/C]) se demostró que estaba correlacionado con el inicio de la EPOC. Los pacientes con EPOC con genotipo AA exhibieron un nivel más alto de IL-33, pero una relación de volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (%) y relación FEV1/valor predicho (%) más baja en comparación con aquellos con genotipos AC y CC. En un modelo de EPOC en ratones, después de la infección viral o el tabaquismo, la expresión de IL-33 aumentó en las células epiteliales de las vías respiratorias. Además, el tratamiento con el antioxidante N-acetilcisteína disminuyó la expresión de IL-33 en células epiteliales bronquiales humanas (HBEC) de pacientes con EPOC, sugiriendo que el estrés oxidativo está involucrado en la regulación de la producción de IL-33 en la EPOC. Los inhibidores de MAPK, JNK y ERK1/2 disminuyeron significativamente la expresión de IL-33 en HBEC de pacientes con EPOC, sugiriendo que la vía de señalización MAPK-JNK-ERK1/2 involucra la expresión aumentada de IL-33 por peróxido de hidrógeno (H2O2) en la EPOC. Jiang et al demostraron que las células ILC2+ ST2 y la IL-33 en la sangre periférica de pacientes con EPOC fueron significativamente mayores en comparación con individuos sanos. La IL-33 también promovió la diferenciación de células ILC2 de sangre periférica en pacientes con EPOC e indujo a las células ILC2 a producir citocinas Th2, incluyendo IL-4, IL-5 e IL-6, a través de la vía de señalización IL-33/ST2.
Cáncer de pulmón: La expresión de IL-33/ST2 se detectó en el microambiente tumoral del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Específicamente, la IL-33 se elevó en el suero y BALF de pacientes con CPCNP. La IL-33 activó células A549 a través de ST2 para mejorar el crecimiento tumoral y la metástasis. Mientras tanto, la expresión de IL-33 y ST2 en tejidos de CPCNP se correlacionó con la progresión del tumor, mientras que la reducción de IL-33 o el bloqueo de ST2 limitaron la progresión del CPCNP. La IL-33 promovió las funciones efectoras de las células T CD8+, que juegan un papel crítico en la respuesta inmune antitumoral. La IL-33 regula al alza el receptor de células T como CD107a, granzima B, ligando 20 de quimiocina CC, y a través de ST2 en células T CD8+, puede promover que las células T CD8+ efectoras expresen interferón-g en ratones con cáncer de pulmón. La IL-33 promovió la proliferación, activación y reclutamiento de células T CD8+ y células NK mediante la señalización NF-kB para bloquear la metástasis del cáncer de pulmón. Sin embargo, Kim et al demostraron que el nivel de IL-33 fue significativamente menor en pacientes con cáncer en comparación con individuos sanos y se asoció inversamente con la progresión del cáncer de pulmón. El papel de la IL-33 debe ser explorado en el cáncer de pulmón.
Fibrosis pulmonar idiopática: Un estudio previo mostró que la IL-33 se elevó en un modelo murino de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. En detalle, la producción de IL-33 en ratones fue inducida en macrófagos por bleomicina, lo que polarizó los macrófagos hacia el fenotipo M2, acelerando la fibrosis pulmonar. Mato et al demostraron que el aumento de neutrófilos se suprimió en BALF de ratones tratados con bleomicina que sobreexpresaban ST2. Los factores proinflamatorios factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e IL-1b aumentaron inmediatamente el día del tratamiento, mientras que después de 3 días de tratamiento con bleomicina, la expresión de ARN mensajero de ST2 endógeno e IL-33 en el tejido pulmonar aumentó significativamente, y las concentraciones de TNF-a, IL-6 y albúmina en BALF se redujeron. La estructura del tejido pulmonar de ratones tratados con bleomicina que sobreexpresaban ST2 permaneció casi normal. Por lo tanto, ST2 puede inhibir el daño pulmonar inducido por bleomicina en una etapa temprana al inhibir la liberación de citocinas inflamatorias y la agregación de neutrófilos, a su vez aliviando el grado de fibrosis pulmonar. Tajima et al encontraron que el nivel de ST2 sérica en pacientes con FPI estable no fue significativamente diferente en comparación con controles sanos, mientras que el nivel de ST2 sérica en pacientes con FPI agudamente exacerbada aumentó significativamente. Además, los niveles de sST2 están asociados con lactato deshidrogenasa y proteína C reactiva. Tajima et al creen que ST2 juega un papel en el desarrollo de la FPI.
En conclusión, como un importante inductor de citocinas Th2, la IL-33, actuando a través de ST2, ha sido documentada para jugar un papel importante en enfermedades pulmonares. Sin embargo, hasta ahora, su papel no ha sido completamente entendido. La vía IL-33/ST2 es una vía crítica para inducir mecanismos inmunes relacionados, mientras que IL-33/sST2 parece neutralizar la señalización IL-33/ST2. Por lo tanto, se necesitan más estudios para dilucidar estas vías en enfermedades pulmonares, ya sea como nuevos biomarcadores o como objetivos terapéuticos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002007