Respuestas Específicas Débiles contra SARS-CoV-2 de las Células T CD8+ que Expresan TIGIT en Personas que Viven con el VIH tras una Tercera Dosis de una Vacuna Inactivada contra SARS-CoV-2
La pandemia de COVID-19, causada por el coronavirus SARS-CoV-2, ha tenido un impacto global profundo, con más de 771 millones de casos confirmados y 6,96 millones de muertes reportadas hasta octubre de 2023. La vacunación ha sido una herramienta crítica para controlar la propagación del virus, reducir la enfermedad grave y mejorar los resultados clínicos. Sin embargo, la aparición de nuevas variantes, como Ómicron, ha generado preocupación sobre la durabilidad de la inmunidad inducida por las vacunas, particularmente en poblaciones inmunocomprometidas como las personas que viven con el VIH (PVVIH). Este estudio investiga el papel de TIGIT, un receptor inhibidor expresado en células T, en la modulación de la respuesta inmune tras una tercera dosis de una vacuna inactivada contra SARS-CoV-2 en PVVIH, comparado con controles sanos (CS).
Antecedentes y Fundamentos
TIGIT (receptor inmunitario de células T con dominios de inmunoglobulina y motivos de inhibición basados en tirosina) es una molécula coinhibidora que regula negativamente la activación y proliferación de las células T. Ha sido implicado en el agotamiento de las células T durante infecciones virales crónicas, incluyendo el VIH, y en cáncer. El rol de TIGIT en el contexto de la vacunación contra SARS-CoV-2, especialmente en PVVIH, sigue siendo poco entendido. Dado el sistema inmunitario comprometido de las PVVIH, comprender cómo la expresión de TIGIT afecta la inmunidad inducida por vacunas es crucial para optimizar estrategias de vacunación en esta población.
Este estudio tuvo como objetivo evaluar la dinámica de las células T que expresan TIGIT en PVVIH y CS tras recibir una tercera dosis de una vacuna inactivada contra SARS-CoV-2. La investigación se centró en la frecuencia, activación, composición de subpoblaciones y respuestas inmunes específicas contra SARS-CoV-2 de las células T TIGIT+CD4+ y TIGIT+CD8+. Los hallazgos aportan información sobre los mecanismos inmunológicos subyacentes a las respuestas vacunales en PVVIH y resaltan posibles dianas terapéuticas para mejorar la eficacia de las vacunas.
Diseño del Estudio y Métodos
Se incluyeron 45 PVVIH bajo terapia antirretroviral (TAR) con carga viral indetectable y 31 CS. Todos los participantes recibieron una tercera dosis de una vacuna inactivada contra SARS-CoV-2. Se recolectaron células mononucleares de sangre periférica (CMSP) en tres momentos: antes de la tercera dosis (0S), a las 4 semanas (4S) y 12 semanas (12S) postvacunación. Se analizó la frecuencia, activación y composición de subpoblaciones de células T TIGIT+CD4+ y TIGIT+CD8+ mediante citometría de flujo. Además, se evaluaron las respuestas específicas de células T contra SARS-CoV-2 mediante un ensayo de marcadores inducidos por activación (AIM), midiendo la coexpresión de CD137 y CD69 en células T CD8+, y OX40 y CD137 en células T CD4+ tras estimulación con grupos de péptidos de la espícula de SARS-CoV-2.
Hallazgos Clave
Expresión de TIGIT en Células T
La frecuencia de células T CD8+ TIGIT+ aumentó significativamente en PVVIH a las 12S postvacunación, pero se mantuvo estable en CS. En contraste, la frecuencia de células T CD4+ TIGIT+ no cambió significativamente en ningún grupo. Esto sugiere que la infección por VIH podría promover la regulación positiva de TIGIT en células T CD8+, deteriorando su función antiviral.
Respuestas Específicas de Células T contra SARS-CoV-2
Las respuestas específicas de células T CD8+ TIGIT+ contra SARS-CoV-2 en PVVIH no aumentaron significativamente en ningún momento, mientras que los CS mostraron un incremento gradual, alcanzando un pico a las 12S. Destacó que las respuestas específicas de células T CD8+ TIGIT+ en PVVIH fueron significativamente más débiles que las de células T CD8+ TIGIT– en todos los momentos. En contraste, los CS no mostraron diferencias significativas entre células T CD8+ TIGIT+ y TIGIT– a las 4S y 12S. Esto indica que la expresión de TIGIT podría suprimir la respuesta de memoria de células T CD8+ a antígenos vacunales en PVVIH.
En células T CD4+, las respuestas específicas de células T CD4+ TIGIT+ aumentaron significativamente en PVVIH y CS a las 12S. Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre células T CD4+ TIGIT+ y TIGIT– en CS, mientras que las PVVIH mostraron respuestas más fuertes en células T CD4+ TIGIT+ a las 12S. Esto sugiere que TIGIT tiene un impacto mínimo en las respuestas de células T CD4+ en ambos grupos.
Activación de Células T
La activación de células T CD8+ TIGIT+, medida por la coexpresión de CD38 y HLA-DR, aumentó significativamente en PVVIH a las 4S y 12S, alcanzando su máximo a las 12S. En contraste, los CS mostraron una disminución en la activación de células T CD8+ TIGIT+ a las 4S, seguida de un aumento a las 12S. Esta activación elevada en PVVIH podría contribuir al aumento de células T CD8+ TIGIT+ observado a las 12S.
En células T CD4+ TIGIT+, la activación aumentó significativamente en PVVIH y CS a las 12S, sin diferencias entre grupos. Esto indica que la expresión de TIGIT no afecta significativamente la activación de células T CD4+ tras la vacunación.
Composición de Subpoblaciones de Células T
En PVVIH, la proporción de células T de memoria efectora (TEM) entre las células T CD8+ TIGIT+ aumentó a las 12S, mientras que las proporciones de células T vírgenes (TN) y de memoria central (TCM) disminuyeron. Este cambio no se observó en CS, sugiriendo que el VIH alteraría la respuesta de memoria de células T a la vacunación.
En células T CD4+ TIGIT+, la proporción de subpoblaciones TCM y TEM aumentó en PVVIH a las 12S, mientras que solo TCM aumentó en CS. Esto indica que la expresión de TIGIT afectaría diferencialmente la composición de subpoblaciones de células T CD4+ en PVVIH y CS.
Comparación entre Células T TIGIT+ y TIGIT–
En PVVIH, la activación de células T CD8+ TIGIT+ y TIGIT– aumentó a las 12S, pero las respuestas específicas de células T CD8+ TIGIT+ fueron significativamente más débiles. En CS, no hubo diferencias significativas en activación o respuestas entre células T CD8+ TIGIT+ y TIGIT–.
En células T CD4+, la activación de ambos subtipos aumentó en PVVIH y CS a las 12S. Sin embargo, las PVVIH mostraron respuestas más fuertes en células T CD4+ TIGIT+ a las 12S, mientras que los CS no mostraron diferencias.
Discusión
Los hallazgos resaltan el rol de TIGIT en modular la respuesta inmune a la vacunación contra SARS-CoV-2 en PVVIH. El aumento en frecuencia y activación de células T CD8+ TIGIT+ en PVVIH, junto a respuestas específicas más débiles, sugiere que TIGIT deterioraría la función antiviral de estas células. Esto concuerda con estudios previos que vinculan TIGIT al agotamiento de células T en infecciones crónicas.
El estudio subraya la importancia de células T CD8+ TIGIT– en mediar la respuesta vacunal en PVVIH. La activación robusta y respuestas específicas de estas células indican un rol crítico en combatir la infección por SARS-CoV-2. Esto tiene implicancias para el desarrollo de estrategias terapéuticas que mejoren la eficacia vacunal en poblaciones inmunocomprometidas.
Los efectos diferenciales de TIGIT en células T CD4+ y CD8+ sugieren roles distintos en la regulación de sus respuestas. Mientras TIGIT tuvo impacto mínimo en células T CD4+, deterioró significativamente la respuesta de memoria de células T CD8+ en PVVIH. Esto enfatiza la necesidad de investigar los mecanismos subyacentes y explorar el bloqueo de TIGIT como intervención terapéutica.
Limitaciones
El estudio incluyó PVVIH con infección bien controlada por TAR, limitando la generalización a individuos con inmunosupresión avanzada. Además, no se evaluó el impacto del sexo en la respuesta vacunal, aspecto a abordar en futuros estudios con muestras más grandes.
Conclusión
Este estudio aporta información valiosa sobre el rol de TIGIT en modular la respuesta a vacunas contra SARS-CoV-2 en PVVIH. La expresión de TIGIT obstaculizaría la respuesta inmune específica de células T, particularmente en células T CD8+, y podría debilitar la resistencia a la infección en PVVIH. Estos resultados tienen implicancias para el desarrollo de estrategias vacunales y terapéuticas dirigidas a mejorar la respuesta en poblaciones de riesgo. Futuras investigaciones deberán explorar el bloqueo de TIGIT como medio para optimizar la eficacia vacunal en PVVIH y otros grupos vulnerables.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002926