Respuesta a Crizotinib en un Paciente con Carcinoma Fusocelular Pulmonar Metastásico Portador de Fusión TPM3-ROS1
El carcinoma fusocelular pulmonar (CFP), un subtipo histológico poco común de carcinoma sarcomatoide, se caracteriza por células tumorales malignas fusiformes con comportamiento clínico agresivo. Debido a su rareza, existen datos limitados sobre su perfil molecular y opciones de terapia dirigida. Este reporte describe el curso clínico de un paciente con CFP metastásico portador de una fusión TPM3-ROS1 que mostró respuesta sostenida a crizotinib, un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) dirigido a ROS1.
Presentación Clínica y Evaluación Diagnóstica
Un varón chino de 72 años, no fumador y sin antecedentes oncológicos familiares, presentó tos progresiva, disnea y fiebre intermitente. Estudios de imagen revelaron una masa pulmonar en el lóbulo superior derecho (18 × 15 mm) con adenopatía mediastínica, invasión pleural, metástasis en la glándula suprarrenal izquierda y una lesión en el hemisferio cerebeloso derecho [Figura 1A–C]. Una biopsia con aguja gruesa guiada por TC de la masa pulmonar confirmó células tumorales fusiformes con necrosis e infiltración linfocítica [Figura 1D–E]. La tinción inmunohistoquímica mostró positividad para pan-citoqueratina AE1/AE3, vimentina, factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1) y un índice Ki-67 elevado (70%), mientras que los marcadores para actina de músculo liso, desmina y ALK fueron negativos. Células tumorales también se identificaron en citología de derrame pleural [Figura 1F], confirmando CFP en estadio IV (puntuación ECOG: 3).
Perfil Molecular e Inicio del Tratamiento
El análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA) y biopsia tisular mediante secuenciación de próxima generación (NGS) identificó una fusión TPM3-ROS1 (exón 7 de TPM3 fusionado al exón 31 de ROS1) con frecuencia alélica del 37,9%. No se detectaron reordenamientos de ALK u otras mutaciones accionables (p. ej., EGFR, KRAS, BRAF). Basado en la presencia de la fusión ROS1, se inició crizotinib (250 mg dos veces al día) en diciembre de 2017.
Respuesta al Tratamiento y Evolución
En un mes de terapia con crizotinib, el paciente mostró mejoría sintomática significativa. Imágenes a los cuatro meses revelaron respuesta parcial (RP) en la lesión pulmonar primaria, ganglios mediastínicos y metástasis suprarrenal, con resolución casi completa del derrame pleural [Figura 1G–I]. Sin embargo, a los seis meses, se observó progresión leve de la metástasis cerebelosa y elevación del antígeno carcinoembrionario sérico (CEA). Se añadieron radioterapia holocraneal y bevacizumab (750 mg cada 3 semanas) para abordar la progresión intracraneal y prevenir recaída sistémica. El paciente logró RP en lesiones cerebrales y mantuvo estabilidad pulmonar durante 13 meses con crizotinib. En el seguimiento a los 13 meses, un leve aumento del fragmento de citoqueratina 21-1 (CYFRA 21-1) motivó un nuevo análisis de ctDNA, que no mostró mutaciones de resistencia (p. ej., ROS1 G2032R) ni alteraciones genómicas nuevas. Posteriormente, el paciente ingresó a un ensayo clínico con lorlatinib, un TKI de tercera generación para ALK/ROS1, con evaluación continua de eficacia.
Implicaciones Moleculares y Terapéuticas
La fusión TPM3-ROS1 impulsa la oncogénesis mediante la activación constitutiva de la señalización de ROS1, promoviendo proliferación y supervivencia celular. TPM3, una proteína vinculada a actina, podría aumentar la invasividad tumoral mediante remodelación del citoesqueleto. En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), las fusiones ROS1 ocurren en el 1–2% de los casos, siendo CD74-ROS1 la variante más común. Aunque las fusiones ROS1 están bien caracterizadas en CPCNP, este caso representa la primera instancia documentada en CFP, ampliando el espectro molecular de este carcinoma raro.
Crizotinib, un inhibidor de primera generación de ALK/ROS1/MET, ha demostrado eficacia en CPCNP con reordenamientos ROS1, con tasas de respuesta objetiva (TRO) del 72% y mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 19,2 meses. La respuesta sostenida en este paciente respalda estos hallazgos, subrayando la utilidad potencial de crizotinib en CFP ROS1-positivo. No obstante, la progresión intracraneal—atribuida a la baja penetración de crizotinib en la barrera hematoencefálica—resalta la necesidad de terapias adyuvantes como radioterapia o TKIs de nueva generación con mayor actividad en SNC.
Mecanismos de Resistencia y Futuras Direcciones
La resistencia adquirida a crizotinib en cánceres ROS1-dependientes suele involucrar mutaciones en el dominio cinasa (p. ej., G2032R) o vías de señalización alternas. En este caso, la ausencia de mutaciones de resistencia en la biopsia líquida sugiere mecanismos alternativos, como heterogeneidad tumoral o limitaciones en la detección de ctDNA. Lorlatinib, un TKI con penetración cerebral, podría superar la resistencia en casos refractarios, aunque los datos clínicos aún son preliminares.
Conclusión
Este caso ilustra la importancia del perfil molecular integral en neoplasias raras como el CFP. La identificación de la fusión TPM3-ROS1 permitió terapia dirigida con crizotinib, logrando control prolongado y mejoría en la calidad de vida. Aunque la progresión intracraneal requirió manejo multimodal, la respuesta sistémica resalta la relevancia de terapias anti-ROS1 en CFP. Futuros estudios deberían explorar la prevalencia de fusiones ROS1 en carcinomas sarcomatoides y evaluar TKIs de nueva generación para abordar resistencia y diseminación al SNC.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000556