Rendimiento del cribado prenatal no invasivo para aneuploidías de los cromosomas sexuales y toma de decisiones parentales
Las aneuploidías de los cromosomas sexuales (ACoS), caracterizadas por números anormales de cromosomas X o Y, representan una categoría importante de anomalías cromosómicas con una incidencia prenatal estimada de 1/435. Estas condiciones, que incluyen monosomía X (45,X), trisomías (47,XXX, 47,XXY, 47,XYY), mosaicismo y formas raras, se asocian con resultados clínicos diversos, desde rasgos físicos sutiles hasta infertilidad o retrasos en el desarrollo. Históricamente, las ACoS se diagnosticaban posnatalmente mediante cariotipado. Sin embargo, los avances en las pruebas prenatales no invasivas (NIPT) han permitido su detección temprana, planteando interrogantes críticos sobre su utilidad clínica, desafíos en el asesoramiento genético y consideraciones éticas al reportar estos hallazgos. Este estudio evalúa el rendimiento de las NIPT en la detección de ACoS en una cohorte amplia y examina la toma de decisiones parentales tras resultados positivos.
Metodología y características de la cohorte
El análisis retrospectivo incluyó 20.637 embarazos únicos sometidos a NIPT entre enero y diciembre de 2017 en un único centro. Tras excluir casos con resultados no interpretables, 20.601 embarazos se estratificaron en seis grupos: edad materna avanzada (≥35 años; 24,81%), cribado sérico de alto riesgo (7,42%), cribado sérico de riesgo intermedio (13,74%), hallazgos ecográficos anormales (8,42%), fertilización in vitro (4,37%) y embarazos de bajo riesgo que optaron voluntariamente por NIPT (37,27%). Las anomalías ecográficas incluyeron engrosamiento de la translucencia nucal (TN) <3,5 mm, focos ecogénicos intracardiacos u otros marcadores blandos.
Las NIPT se realizaron utilizando la plataforma BGISEQ-500 (Wuhan MGI Tech Co., Ltd.), que analiza el ADN fetal libre de células en plasma materno. Los resultados positivos para ACoS se confirmaron mediante diagnóstico prenatal invasivo (DPI) a través de amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas seguido de cariotipado. El análisis estadístico empleó pruebas de Chi-cuadrado, calculándose el valor predictivo positivo (VPP) como la proporción de verdaderos positivos entre los casos confirmados.
Tasas de detección y valor predictivo positivo
Entre los 20.601 casos, 64 (0,31%) mostraron resultados positivos para ACoS. La distribución de las anomalías sospechadas incluyó 25 casos de monosomía X (39,06%), 15 de 47,XXX (23,44%), 16 de 47,XXY (25,00%) y 8 de 47,XYY (12,50%). De estos, 44 mujeres (68,75%) se sometieron a DPI, revelando 24 verdaderos positivos y 20 falsos positivos. El VPP global para ACoS fue de 54,55%, con variaciones significativas entre subtipos:
- Monosomía X (45,X): VPP del 23,53% (4/17 casos confirmados), incluyendo un caso puro de 45,X y tres casos en mosaico (45,X/46,XN).
- 47,XXX: VPP del 70,00% (7/10 confirmados).
- 47,XXY: VPP del 75,00% (9/12 confirmados).
- 47,XYY: VPP del 80,00% (4/5 confirmados).
Cabe destacar que no se observaron diferencias significativas en el VPP entre los subtipos de ACoS (P >0,05). Sin embargo, la alta tasa de falsos positivos para monosomía X resalta desafíos técnicos, posiblemente debido a mosaicismo placentario confinado o factores biológicos maternos.
Rendimiento según grupos de riesgo
El VPP varió considerablemente según la estratificación de riesgo materno:
- Edad materna avanzada: Entre siete casos sometidos a DPI, seis se confirmaron (VPP 85,71%), con VPP del 100% para 45,X y 47,XXX.
- Cribado sérico de alto riesgo: Tres de cuatro casos fueron verdaderos positivos (VPP 75,00%), con precisión del 100% para 47,XXX y 47,XXY, pero 0% para 45,X.
- Hallazgos ecográficos anormales: Dos de cinco casos se confirmaron (VPP 40,00%), con VPP del 25% para 45,X y 100% para 47,XXY.
- NIPT voluntario (bajo riesgo): Diez de veinte casos fueron confirmados (VPP 50,00%), con menor precisión para 45,X (20,00%) en comparación con trisomías (57,14–83,33%).
El grupo de cribado sérico de riesgo intermedio no presentó resultados positivos para ACoS, sugiriendo utilidad limitada en esta población.
Toma de decisiones parentales y resultados
Tras asesoramiento genético, 24 casos con ACoS confirmadas enfrentaron decisiones críticas:
- Continuación del embarazo: Siete casos (29,17%) optaron por continuar, principalmente con diagnósticos de 47,XXX o 47,XYY.
- Interrupción: Trece casos (54,17%) eligieron la interrupción, incluyendo el 100% de los casos de monosomía X y el 83,33% de 47,XXY.
- Pérdida de seguimiento: Cuatro casos (16,67%) abandonaron el monitoreo.
Entre las 20 mujeres que rechazaron el DPI, 16 tuvieron bebés sin anomalías reportadas tras ≥1 año de evaluación posnatal. Un embarazo resultó en mortinato y tres casos se perdieron durante el seguimiento.
Implicaciones clínicas y éticas
El estudio subraya la complejidad de integrar el cribado de ACoS basado en NIPT en la atención prenatal rutinaria. Aunque el VPP global (54,55%) supera al del cribado combinado del primer trimestre para trisomías comunes, la alta tasa de falsos positivos para monosomía X (76,47%) genera preocupación. Los resultados discordantes podrían deberse a mosaicismo placentario confinado, variaciones en el número de copias maternas o limitaciones técnicas en la detección de desequilibrios en los cromosomas sexuales.
Los debates éticos se centran en si reportar resultados de ACoS dado su fenotipo variable. Por ejemplo, varones con 47,XYY suelen tener desarrollo normal, mientras que 45,X (síndrome de Turner) y 47,XXY (síndrome de Klinefelter) se vinculan a complicaciones médicas que requieren intervención temprana. La alta tasa de interrupción para 45,X (100%) y 47,XXY (83,33%) refleja ansiedad parental sobre discapacidades potenciales, influenciada por la calidad del asesoramiento, normas culturales y percepciones sobre la calidad de vida futura. Por el contrario, la decisión de continuar embarazos con 47,XXX o 47,XYY podría correlacionarse con resultados clínicos más leves.
Limitaciones y direcciones futuras
El diseño retrospectivo del estudio impidió calcular sensibilidad y especificidad, ya que la mayoría de los padres rechazaron la confirmación posnatal. Además, las tasas de interrupción excedieron reportes previos, posiblemente reflejando sesgos regionales o prácticas de asesoramiento. Se requieren datos longitudinales sobre niños con ACoS diagnosticadas prenatalmente para clarificar resultados a largo plazo y refinar evaluaciones de riesgo-beneficio.
Conclusión
Las NIPT demuestran precisión moderada en la detección de ACoS fetales, con rendimiento variable según subtipos y perfil de riesgo materno. Si bien el diagnóstico temprano permite intervenciones oportunas, las implicaciones éticas de reportar resultados inciertos exigen asesoramiento previo riguroso. Equipos multidisciplinarios deben abordar la educación parental, el apoyo psicológico y planes de cuidado individualizados para navegar el panorama complejo del manejo de ACoS.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000868