¿Podría la quimioterapia temprana con temozolomida retrasar la necesidad de radioterapia en pacientes jóvenes con gliomas de bajo grado de alto riesgo?
Los gliomas de bajo grado (GBG) son tumores cerebrales primarios progresivos e infiltrantes que representan un desafío terapéutico significativo, especialmente en pacientes jóvenes. Las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan la resección máxima segura seguida de radioterapia y quimioterapia adyuvante para pacientes con GBG de alto riesgo, definidos como menores de 40 años con resección subtotal. Sin embargo, estas guías no especifican si la terapia adyuvante debe iniciarse inmediatamente tras el diagnóstico. Esta incertidumbre surge de hallazgos del ensayo RTOG 9802, que mostró mejorías en la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) al añadir quimioterapia a la radioterapia. La temozolomida (TMZ) es un agente quimioterapéutico de primera línea para GBG, y el ensayo EORTC 22033-26033 demostró que la TMZ no prolongó significativamente la SLP frente a la radioterapia, con resultados de SG aún desconocidos. Además, un seguimiento a 12 años reveló que la radioterapia puede causar efectos secundarios graves, como disfunción cognitiva, particularmente en jóvenes. Dado el objetivo de preservar la función cognitiva en esta población, el uso inmediato de radioterapia postoperatoria es cuestionable.
Para abordar esto, en 2014 se inició un estudio intervencional (NCT02209428) prospectivo, unicéntrico y abierto en el Hospital Huashan de la Universidad Fudan (Shanghái, China). El estudio evaluó si la quimioterapia temprana con TMZ podría retrasar la necesidad de radioterapia y sus efectos cognitivos en pacientes jóvenes con GBG de alto riesgo. Se incluyeron pacientes menores de 40 años con resección subtotal en áreas elocuentes. La quimioterapia se inició entre 2 semanas y 3 meses postcirugía, consistiendo en 6 ciclos de TMZ metronómica (75 mg/m²/día del día 1 al 21, repetido cada 28 días). Los pacientes fueron seguidos con resonancia magnética (RM) para evaluar el volumen tumoral y evaluaciones neuropsicológicas. El criterio principal fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), que incluyó respuesta completa (RC), parcial (RP) y menor (RM). Los criterios secundarios fueron la intensidad de respuesta (IOR), duración de respuesta (DOR), supervivencia libre de progresión maligna (SLPM), función cognitiva y seguridad.
Se incluyeron 65 pacientes con seguimiento mediano de 39,6 meses; 50 recibieron evaluaciones neuropsicológicas a largo plazo. La TRO fue 56,9% (33,9% RP, 23,1% RM; sin RC). El 3,1% presentó enfermedad estable y 40,0% progresión. Los pacientes con mutación en isocitrato deshidrogenasa (IDH) tuvieron una TRO significativamente mayor que los IDH salvaje (64,3% vs. 11,1%; P = 0,004). No hubo correlación entre TRO y otros biomarcadores (codeleción 1p/19q, metilación del promotor de O6-metilguanina-ADN-metiltransferasa [MGMT], pérdida de ATRX o mutación en TERT). La IOR fue mayor en pacientes IDH mutado vs. salvaje (P = 0,023) y en codeleción 1p/19q vs. sin codeleción (P = 0,002).
Según la clasificación de la OMS 2016, los pacientes IDH mutado tuvieron una DOR mayor que IDH salvaje (mediana: 52,4 vs. 25,8 meses; log-rank P = 0,0007). La codeleción 1p/19q también se asoció a mayor DOR (52,4 vs. 37,5 meses; P = 0,049). Histológicamente, astrocitomas difusos IDH mutado y oligodendrogliomas IDH mutado/codeleción 1p/19q presentaron DOR más prolongada que astrocitomas IDH salvaje (44,5 vs. 25,8 meses, P = 0,004; 52,4 vs. 25,8 meses, P = 0,0003).
La tasa de progresión maligna fue 17,7% en IDH mutado vs. 44,4% en astrocitomas IDH salvaje. Los oligodendrogliomas IDH mutado/codeleción 1p/19q tuvieron una tasa de progresión del 9,1% y SLPM no alcanzada vs. 43,7 meses en astrocitomas IDH salvaje (P = 0,025). La SG no se alcanzó; 26 pacientes recayeron. Tres recibieron TMZ adicional con estabilidad tumoral; 11 recibieron radioterapia en recaída (2 fallecidos); 11 combinaron radio-quimioterapia post-recirugía (4 fallecidos).
En las evaluaciones cognitivas (5 tiempos: pre-quimioterapia, post-quimioterapia, 1/2/3 años postcirugía), las puntuaciones en HVLT-R, TMT (tiempos A/B) y COWAT mejoraron significativamente durante el seguimiento vs. valores iniciales. Las puntuaciones MMSE a 1/2/3 años postcirugía fueron superiores a pre/post-quimioterapia. Comparados con datos históricos de radioterapia temprana (NCCTG 86-72-51), la disfunción cognitiva fue menor tras quimioterapia. Además, al comparar con 11 pacientes que recibieron radioterapia postoperatoria ± quimioterapia, el grupo con solo quimioterapia mostró mejorías significativas en MMSE, HVLT-R total y TMT parte B.
La TMZ fue bien tolerada, sin interrupciones excepto un caso de trombocitopenia grado 3. No se observaron tumores secundarios relacionados con alquilantes.
Conclusión: Las mutaciones IDH y codeleción 1p/19q se asocian a mejor respuesta y pronóstico. La quimioterapia temprana con TMZ podría controlar la progresión tumoral ≥4 años en IDH mutado, retrasando la radioterapia y preservando la función cognitiva. En IDH salvaje, con peor respuesta, podría requerirse radio-quimioterapia temprana. La quimioterapia inicial con TMZ debería considerarse en grupos biológicamente favorables para retrasar la radioterapia.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001434