Papeles de AKR1C3 en la malignidad
La superfamilia de aldosa-ceto reductasas (AKR) incluye más de 190 miembros, clasificados en 16 familias distintas. Entre estas, AKR1C3, un subtipo de la familia de reductasas aldosterónicas 1, está codificada por el gen AKR1C3. Clonada inicialmente a partir de una biblioteca de ADNc de próstata humana, AKR1C3 es una oxidorreductasa soluble monomerio dependiente de NADP(H). Comparte una identidad de secuencia significativa con otros miembros de la familia AKR1C, particularmente un 86% con AKR1C1, AKR1C2 y AKR1C4. AKR1C3 desempeña un papel fundamental en el metabolismo y la biosíntesis de estrógenos, andrógenos, progesterona y prostaglandinas, entre otros.
AKR1C3 en el cáncer de próstata
En el cáncer de próstata (CaP), AKR1C3 se ha relacionado con diversos procesos oncogénicos. Wang et al. demostraron que AKR1C2 y AKR1C3 median la transformación de prostaglandina D2 (PGD2) a prostaglandina F2 (PGF2), lo que estimula la proliferación de células prostáticas mediante la activación de receptores acoplados a proteína G para PGF2α y la vía de señalización PI3K/Akt. La sobreexpresión de AKR1C3 facilita la acumulación de PGF2α, promoviendo la proliferación de células de CaP y confiriendo resistencia a la radiación mediante la activación de la vía de MAPK. Esto resulta en la regulación positiva de MEK fosforilada (p-MEK) y ERK fosforilada (p-ERK) 1/2, mientras reduce la expresión del receptor activado por proliferadores de peroxisoma gamma (PPARγ).
El factor de transcripción ERG regula la expresión de AKR1C3 en células de CaP al unirse directamente al gen AKR1C3. ERG promueve migración, invasión, desdiferenciación, transición epitelio-mesénquima (TEM) y señalización del receptor de andrógenos. Además, el receptor nuclear ERRα puede regular la expresión de AKR1C3, con sinergia entre ERG y ERRα para promover el crecimiento avanzado de CaP.
Como sintasa androgénica crítica, AKR1C3 facilita la biosíntesis de andrógenos y la activación del receptor de andrógenos en CaP. Wang et al. observaron que AKR1C3 está sobreexpresada en líneas celulares agresivas de CaP, induciendo un fenotipo TEM mediante la activación de ERK, lo que regula al alza factores de transcripción como ZEB1, Twist1 y Slug. Polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en AKR1C3 se asocian con niveles séricos de testosterona durante terapia de privación androgénica (TPA) y podrían predecir la progresión a CaP resistente a la castración en hombres japoneses con CaP metastásico.
AKR1C3 también contribuye a la transformación de PGD2 a 11β-PGF2α, activando factores de transcripción proliferativos como el complejo NF-κB. La sobreexpresión de AKR1C3 mejora la supervivencia y angiogénesis de células PC-3 (línea de CaP humano) a través del metabolismo de andrógenos y estrógenos, activando las vías de IGF-1 y AKT, lo que induce una alta expresión de VEGF en células de CaP.
AKR1C3 en el cáncer de mama
En el cáncer de mama (CaM), la sobreexpresión de AKR1C3 se asocia con peor pronóstico. AKR1C3 incrementa la relación estradiol-17β/progesterona en tejido mamario, y la formación de epímeros de PGF2α activa receptores de PGF, privando a PPARγ de sus ligandos antiproliferativos PGJ2. Yoda et al. reportaron que 11β-PGF2α, producida por catálisis de AKR1C3, fosforila ERK y CREB, induciendo sobreexpresión de Slug en células de CaM vía el receptor de PGF2α. Este mecanismo reduce la sensibilidad de células de CaM a quimioterapéuticos, destacando el potente efecto de 11β-PGF2α sobre Slug relacionado con TEM.
Zhong et al. demostraron que la sobreexpresión de AKR1C3 causa pérdida del supresor tumoral PTEN, resultando en incremento significativo de AKT activada.
AKR1C3 en el cáncer endometrial
En el cáncer endometrial (CE), AKR1C3 es una enzima clave en la concentración de estrógenos. Las acciones de estrógenos y progestágenos se regulan a nivel del receptor mediante la expresión de receptores de estrógenos y progesterona, y a nivel prerreceptor por la interconversión de hormonas activas con sus formas inactivas. La expresión de AKR1C1 y AKR1C3 en CE determina la relación pregnenolona (P)/estradiol (E2), influyendo en la progresión del carcinoma endometrial.
Li y Narahara mostraron que 15-deoxi-Δ12,14-PGJ2, un ligando de PPARγ, regula positivamente la expresión de AKR1C3 en tres líneas celulares de CE, deteniendo el ciclo celular en fase G2.
AKR1C3 en el carcinoma de vejiga urinaria
En el carcinoma de vejiga (CV), variaciones genéticas en AKR1C3 y otros genes involucrados en el metabolismo de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y aminas aromáticas (AA) se asocian con mayor riesgo de CV. Figueroa et al. analizaron 65 SNPs en 15 genes candidatos activados por carcinógenos del tabaco, identificando que la variación genética en AKR1C3 contribuye al riesgo de CV. Tiryakioglu et al. reportaron una fuerte asociación entre variantes de AKR1C3 y riesgo de CV: el genotipo homocigoto variante de rs12529 se correlacionó negativamente con CV, mientras que rs1937920 mostró correlación positiva con mayor riesgo.
AKR1C3 en la leucemia mieloide aguda
En la leucemia mieloide aguda (LMA), AKR1C3 regula proliferación, diferenciación y apoptosis de células mieloides. La sobreexpresión de AKR1C3 suprime la diferenciación de células de LMA inducida por ácido retinoico total (ATRA), mientras que su regulación negativa media diferenciación. Verma et al. mostraron que la combinación de inhibidores de AKR1C3 con etopósido o daunorrubicina potencia la citotoxicidad de estos agentes en líneas celulares de LMA. Avances recientes en inhibidores de AKR1C3 permiten reducir dosis de quimioterapéuticos, resensibilizando líneas celulares resistentes de LMA y células primarias de leucemia linfoblástica aguda T (LLA-T) al tratamiento.
Mecanismos de AKR1C3 en malignidad
AKR1C3 desempeña roles cruciales en tumores hormono-dependientes (CaP, CV, CaM, CE) mediante regulación del metabolismo hormonal y vías de señalización. En tumores hormono-independientes (LMA, gástrico, esofágico, pulmonar, cerebrales), influye en proliferación, supervivencia y diferenciación celular a través de vías como PI3K/Akt, MAPK, ERK, NF-κB, IGF-1/AKT, PTEN/AKT y ERK/CREB.
Direcciones futuras de investigación
Futuras investigaciones deben enfocarse en silenciar o sobreexpresar AKR1C3 en células cancerosas para estudiar su impacto en comportamiento tumoral (migración, invasión, proliferación, diferenciación, morfología, angiogénesis, linfáticos). Se requieren estudios de inmunohistoquímica, análisis de vías de señalización, bioinformática, ómicas e investigación clínica para elucidar completamente el papel de AKR1C3 en malignidad.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001379