Papel del Factor de Crecimiento Fibroblástico 23 en Pacientes con Enfermedad Renal Crónica
El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) es una hormona crítica derivada de los osteocitos que desempeña un papel central en la regulación del fósforo y el metabolismo de la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D). En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), el FGF23 ha surgido como un biomarcador clave y un potencial objetivo terapéutico debido a su participación en el metabolismo mineral y su asociación con resultados clínicos adversos. Este artículo proporciona una revisión integral del papel del FGF23 en la ERC, incluyendo sus funciones fisiológicas, mecanismos regulatorios, implicaciones clínicas y potencial terapéutico.
Rol Fisiológico del FGF23
El FGF23 es una proteína de 251 aminoácidos secretada por los osteocitos hacia la circulación tras la escisión de una secuencia líder de 24 aminoácidos. La forma intacta de FGF23 (iFGF23) puede sufrir una escisión adicional en dos fragmentos: uno N-terminal y otro C-terminal (cFGF23). Mientras que el iFGF23 se considera la forma biológicamente activa, el cFGF23 se presume inactivo. El FGF23 regula principalmente la homeostasis del fosfato al aumentar su excreción renal y suprimir la síntesis de 1,25(OH)2D. Esto crea un circuito de retroalimentación negativa, donde niveles elevados de 1,25(OH)2D y fosfato dietético aumentan la expresión de FGF23, el cual a su vez reduce la síntesis de 1,25(OH)2D y la absorción de fosfato.
FGF23 en la Enfermedad Renal Crónica
En pacientes con ERC, el FGF23 es el primer marcador bioquímico de alteración del metabolismo mineral, precediendo al aumento de la hormona paratiroidea (PTH) y del fosfato sérico. A medida que disminuye la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), los niveles de FGF23 se elevan, convirtiéndolo en un marcador diagnóstico valioso para la ERC temprana. Los niveles elevados de FGF23 se asocian fuertemente con resultados clínicos desfavorables, como mortalidad cardiovascular y progresión de la enfermedad. Un metanálisis de 15 estudios prospectivos de cohorte confirmó la correlación positiva entre los niveles de FGF23 y la mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC y en diálisis, resaltando su potencial como biomarcador pronóstico.
Fragmentos de FGF23 y su Significado Clínico
La escisión del FGF23 en sus fragmentos tiene implicaciones clínicas significativas. Aunque el iFGF23 se considera la forma bioactiva, el cFGF23 ha demostrado ser un mejor predictor de la progresión de la enfermedad en la ERC. Estudios han evidenciado que los niveles de cFGF23 son más altos en pacientes con menor TFGe y que niveles elevados de cFGF23 se asocian con un deterioro más rápido de la TFGe. Sin embargo, existen evidencias contradictorias sobre la relación entre el iFGF23 y el cFGF23 durante la progresión de la enfermedad. Algunos estudios sugieren que los niveles de iFGF23 aumentan mientras los de cFGF23 disminuyen, indicando una menor escisión de la forma intacta. Esto subraya la necesidad de investigar más a fondo para determinar los roles específicos de estos fragmentos en la ERC.
Mecanismos Reguladores de la Escisión del FGF23
La escisión del FGF23 está influenciada por factores como la retención de fosfato, la deficiencia de hierro y los niveles de eritropoyetina (EPO). La retención de fosfato aumenta la expresión de la GalNAc-transferasa 3 (GALNT3), induciendo la O-glicosilación del iFGF23 y reduciendo su susceptibilidad a la proteólisis por furina. Por el contrario, la deficiencia de hierro y la EPO promueven la escisión del FGF23, elevando los niveles de cFGF23. Estudios recientes también demuestran que los inhibidores de la prolil-hidroxilasa inducible por hipoxia (HIF-PH) aumentan los niveles de FGF23, complicando aún más estos mecanismos. La deficiencia de hierro, mediada por HIF1α y EPO, eleva independientemente los niveles de FGF23 y promueve su escisión, efectos que dependen de la función renal.
Implicaciones Terapéuticas del FGF23
Dada su asociación con resultados adversos, el FGF23 ha surgido como un objetivo terapéutico en la ERC. Corregir la deficiencia de hierro, un determinante clave de niveles elevados de FGF23, ha demostrado reducir dichos niveles. La suplementación oral con hierro es superior a la intravenosa en este aspecto, y los quelantes de fosfato basados en hierro han sido particularmente efectivos. Estos no solo reducen el fosfato sérico, sino que también corrigen la deficiencia de hierro, disminuyendo los niveles de FGF23 y mejorando potencialmente el pronóstico. Además, estudios recientes sugieren que bloquear la señalización del FGF23 podría prevenir la anemia renal en la ERC, abriendo nuevas vías terapéuticas.
Evidencias Contradictorias y Futuras Direcciones
A pesar de la evidencia creciente sobre el papel del FGF23 en la ERC, hallazgos contradictorios resaltan la necesidad de más investigación. Por ejemplo, la actividad biológica del cFGF23 sigue siendo poco comprendida, y su rol en la progresión de la ERC no está completamente dilucidado. Futuros estudios deberían enfocarse en clarificar los mecanismos por los cuales el FGF23 promueve la disfunción renal y en identificar el fragmento más útil con fines pronósticos. Asimismo, se requiere evaluar el impacto de estrategias terapéuticas dirigidas a controlar los niveles de FGF23, como la suplementación con hierro y los quelantes de fosfato.
Conclusión
El FGF23 desempeña un papel pivotal en la fisiopatología de la ERC, actuando como un biomarcador precoz de alteraciones del metabolismo mineral y como predictor de eventos adversos. Su regulación por factores como la retención de fosfato, la deficiencia de hierro y la EPO subraya la complejidad de su rol en la ERC. Aunque el FGF23 muestra potencial terapéutico, se necesitan más estudios para comprender sus mecanismos de acción y desarrollar estrategias efectivas. Al abordar estas brechas de conocimiento, los clínicos podrían utilizar mejor al FGF23 como herramienta diagnóstica y pronóstica, mejorando así los desenlaces en pacientes con ERC.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001148