Mecanismos de resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario y estrategias para revertir la resistencia a los fármacos en el cáncer de pulmón
Introducción
El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muertes relacionadas con cáncer a nivel mundial. En los últimos años, los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs, por sus siglas en inglés) dirigidos a los ejes de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1)/ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) y el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) han surgido como un tratamiento prometedor para varios tipos de cáncer, en particular el cáncer de pulmón. A pesar de su éxito, no todos los pacientes se benefician de estas terapias, y algunos experimentan recaídas tras una respuesta inicial. La resistencia a los ICIs puede categorizarse en resistencia primaria, adaptativa y adquirida. La resistencia primaria ocurre cuando los tumores no responden inicialmente a la inmunoterapia, mientras que la resistencia adquirida se refiere a casos en los que los tumores responden inicialmente pero luego progresan. Comprender los mecanismos de resistencia y desarrollar estrategias para superarla es crucial para mejorar los resultados clínicos.
Mecanismos de resistencia a los ICIs
Resistencia primaria y adaptativa
Presentación y reconocimiento de antígenos
La incapacidad de los linfocitos T para reconocer antígenos tumorales es una causa primaria de resistencia. Los antígenos tumorales específicos o asociados son esenciales para el reconocimiento por los linfocitos T. Los neoantígenos, presentados mediante células dendríticas (CDs), han mostrado potencial para inducir respuestas robustas de linfocitos T en cánceres como melanoma y glioblastoma. La inestabilidad genética, como mutaciones en genes de reparación del ADN como BRCA2, puede aumentar la carga mutacional tumoral (TMB), generando neoantígenos y mejorando las respuestas a ICIs. Las modificaciones epigenéticas en células tumorales también afectan el procesamiento y presentación de antígenos. Por ejemplo, los inhibidores de histona deacetilasas (HDAC) aumentan la expresión del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y de antígenos tumorales, mejorando potencialmente el reconocimiento inmunitario.
Activación y priming de linfocitos T
La señalización anormal de Wnt/β-catenina puede reducir la infiltración de CDs CD103+ en el microambiente tumoral (TME), alterando la activación de linfocitos T. Niveles elevados de β-catenina en melanoma se asocian con menor presencia de CDs CD103+ y mala respuesta a inmunoterapia. Además, la interacción entre CD28 y B7 es crucial para la activación de linfocitos T. Bloquear esta interacción o eliminar CD28 impide respuestas a inhibidores de PD-1. Factores reguladores negativos como IL-10, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) pueden alterar la maduración y función de las CDs, afectando el priming de linfocitos T.
Tráfico e infiltración tumoral de linfocitos T
Los fibroblastos asociados a cáncer (CAFs) remodelan la matriz extracelular (ECM), creando una barrera física que limita la infiltración de linfocitos T. Quimiocinas como CCL5 y CCL7 reclutan células supresoras de origen mieloide (MDSCs) y linfocitos T reguladores (Tregs) en el TME, suprimiendo la respuesta inmunitaria. VEGF, una citocina inmunosupresora, se asocia con resistencia a ICIs. En modelos murinos, VEGF altera el compromiso linfoide de linfocitos T y promueve la infiltración de Tregs, facilitando la evasión inmunitaria.
Actividad citotóxica de linfocitos T en el TME
La vía de interferón-γ (IFN-γ) tiene un papel dual en la inmunidad antitumoral. Aunque IFN-γ puede aumentar la expresión de MHC y reclutar células inmunitarias, la exposición prolongada induce escape inmunitario. Mutaciones en componentes de esta vía, como Janus cinasa (JAK) 1/2 y proteínas transductoras de señal y activadoras de transcripción (STAT), confieren resistencia al bloqueo de PD-1. La pérdida de fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN) aumenta la expresión de PD-L1, contribuyendo a la evasión inmunitaria. Además, la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) agota el triptófano, alterando la función de linfocitos T y promoviendo la diferenciación de Tregs.
Las células asociadas a tumores, como macrófagos (TAMs) y MDSCs, son clave en la inmunosupresión del TME. Los TAMs de fenotipo M2 suprimen respuestas de linfocitos T, mientras que las MDSCs inhiben su proliferación y función. Dirigirse a estas células, mediante bloqueo del receptor de factor estimulante de colonias 1 (CSF-1R), mejora la eficacia de ICIs. Los Tregs, que mantienen la tolerancia inmunitaria, suprimen respuestas de linfocitos T efectores. Su eliminación en el TME mejora la inmunidad antitumoral en modelos preclínicos.
Resistencia adquirida
La resistencia adquirida frecuentemente implica alteraciones en la presentación de antígenos. La pérdida de beta-2-microglobulina (β2M) o moléculas HLA clase I impide el reconocimiento por linfocitos T. Mutaciones en JAK1/2 o PTEN también contribuyen a esta resistencia. La regulación ascendente de puntos de control alternativos, como TIM-3, LAG-3 y VISTA, se observa en tumores resistentes. Por ejemplo, la expresión de TIM-3 en linfocitos T CD8+ se asocia con resistencia al bloqueo de PD-1 en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).
Estrategias para revertir la resistencia a ICIs
Combinación con otros ICIs
La combinación de inhibidores de CTLA-4 y PD-1 ha mostrado potencial para potenciar respuestas de linfocitos T. Otros puntos de control, como TIGIT y LAG-3, son blancos en investigación. Bloquear PD-1 y TIGIT simultáneamente mejora la inmunidad antitumoral en modelos preclínicos. También se exploran combinaciones con inhibidores de NKG2A, CD39, CD73 o CD47.
Combinación con quimioterapia
La quimioterapia puede aumentar la inmunogenicidad de células tumorales mediante muerte celular inmunogénica. Fármacos como antraciclinas y gemcitabina activan linfocitos T y CDs, mejorando la presentación antigénica. Estudios clínicos como KEYNOTE-189 y KEYNOTE-407 demostraron la eficacia de combinar pembrolizumab con quimioterapia en CPNM, logrando aprobación como tratamiento de primera línea.
Combinación con radioterapia
La radioterapia libera antígenos tumorales y potencia respuestas de linfocitos T. La radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) combinada con inhibidores de PD-1 induce efectos abscopales, con regresión de tumores no irradiados. El estudio PEMBRO-RT mostró mejor supervivencia libre de progresión (PFS) y tasas de respuesta objetiva (ORR) en pacientes con CPNM tratados con pembrolizumab y SBRT.
Combinación con terapia dirigida
Terapias dirigidas como inhibidores de VEGF y TKIs de EGFR potencian la eficacia de ICIs. Los inhibidores de VEGF reducen poblaciones inmunosupresoras y mejoran la infiltración de linfocitos T. El estudio IMPOWER150 mostró que atezolizumab combinado con quimioterapia y bevacizumab mejora PFS y supervivencia global (OS) en CPNM. Los TKIs de EGFR aumentan IFN-γ y activan linfocitos T, siendo aliados prometedores para inhibidores de PD-1/PD-L1.
Combinación con citocinas
Los inhibidores de IDO, que bloquean el metabolismo del triptófano, revierten la inmunosupresión. Aunque ensayos iniciales con inhibidores de IDO fueron decepcionantes, su combinación con ICIs sigue siendo de interés. Otros blancos como CD137 y CD40 se exploran para potenciar la inmunidad antitumoral.
Combinación con modificadores epigenéticos
Los modificadores epigenéticos, como inhibidores de HDAC y agentes hipometilantes, reexpresan genes inmunitarios y mejoran la presentación antigénica. En modelos preclínicos, los inhibidores de HDAC aumentan la expresión de MHC y antígenos tumorales, potenciando la terapia de transferencia adoptiva de células.
Combinación con vacunas contra el cáncer
Las vacunas personalizadas, diseñadas según mutaciones tumorales, mejoran la inmunidad antitumoral. Su combinación con ICIs ha mostrado resultados clínicos superiores en melanoma y otros cánceres.
Combinación con CAR-T
La terapia con linfocitos T con receptor quimérico de antígeno (CAR-T) ha tenido éxito en neoplasias hematológicas. Superar desafíos como el TME inmunosupresor y toxicidades «on-target/off-tumor» es clave para aplicarla en tumores sólidos. Combinar CAR-T con inhibidores de PD-1/PD-L1 o dirigirse a vías de VEGF e IL-2 son estrategias en estudio.
Conclusión
La resistencia a los ICIs representa un desafío crítico en el tratamiento del cáncer de pulmón. Comprender sus mecanismos, incluyendo resistencia primaria, adaptativa y adquirida, es esencial para desarrollar estrategias efectivas. Combinar ICIs con quimioterapia, radioterapia, terapias dirigidas y modificadores epigenéticos ofrece oportunidades para potenciar la inmunidad antitumoral. Enfoques personalizados, como vacunas y CAR-T, podrían mejorar los resultados. La investigación continua en biomarcadores predictivos y estrategias combinatorias será clave para avanzar en medicina de precisión.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001124