Las estatinas como agentes terapéuticos candidatos para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)
La pandemia de COVID-19, causada por el síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha generado una morbilidad y mortalidad global significativas. Hasta el 2 de julio de 2020, el virus había causado más de 500,000 muertes en todo el mundo, sin terapias antivirales específicas disponibles. Las estatinas, una clase de fármacos utilizados tradicionalmente para reducir el colesterol, han surgido como posibles agentes terapéuticos para COVID-19 debido a sus efectos pleiotrópicos, incluidas propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Este artículo explora la evidencia clínica y preclínica que respalda el uso de estatinas en el tratamiento de COVID-19, sus mecanismos de acción y los riesgos potenciales asociados.
Evidencia clínica
Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-coenzima A (CoA) reductasa, que reducen la biosíntesis de colesterol al actuar sobre la enzima limitante de la conversión de HMG-CoA a L-mevalonato. Más allá de su efecto hipocolesterolémico, las estatinas exhiben propiedades antivirales, antiinflamatorias e inmunomoduladoras, lo que las convierte en una terapia dirigida al huésped (HDT) prometedora para COVID-19.
Estudios clínicos sugieren que las estatinas reducen la infección viral y mejoran los resultados en pacientes con influenza, VIH y otras infecciones virales. Por ejemplo, su uso se ha asociado con una reducción dosis-dependiente de la mortalidad por influenza. En pacientes con VIH, disminuyen las copias virales y los marcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).
En COVID-19, el 60.7% de los pacientes presentan niveles elevados de CRP (≥10 mg/L), aumentando al 81.5% en casos graves. La RNAemia, desregulación inmune y elevación de citocinas (IL-6, IL-10, TNF-α) se asocian con gravedad. Además, las enfermedades cardiovasculares coexistentes son más frecuentes en casos graves y empeoran el pronóstico. Las estatinas podrían beneficiar a estos pacientes al reducir eventos cardiovasculares y modular la respuesta inflamatoria. Sin embargo, se requieren más estudios para determinar su uso en pacientes sin enfermedades cardiovasculares previas.
Aunque generalmente seguras, las estatinas presentan riesgos como rabdomiólisis, miopatía autoinmune necrotizante, diabetes mellitus de novo y accidente cerebrovascular hemorrágico, efectos dosis-dependientes. En COVID-19, se observan niveles elevados de creatina quinasa (≥200 U/L) en el 13.7% de los casos, con rabdomiólisis en el 0.2%, lo que sugiere mayor riesgo de miopatía. Además, podrían reducir la eficacia de vacunas contra influenza, un aspecto relevante para futuras vacunas contra COVID-19. La producción de IL-18 inducida por estatinas podría exacerbar la tormenta de citocinas, aunque esto no está confirmado.
Evidencia preclínica
El SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) para ingresar a las células, mediante la unión de la proteína de la espícula (S) a receptores en membranas celulares. Estudios preclínicos demuestran que la reducción de colesterol en células que expresan ACE2 disminuye la unión de la proteína S en un 50%, sugiriendo que el colesterol y los lípidos de membrana (lipid rafts) son esenciales para la entrada viral. La inhibición de la HMG-CoA reductasa por estatinas reduce la síntesis de mevalonato y colesterol, afectando la replicación viral. Por ejemplo, la atorvastatina inhibe la producción de gotas lipídicas inducidas por el virus de influenza, reduciendo su replicación.
Las estatinas también inhiben la producción de isoprenoides (farnesil pirofosfato y geranilgeranil pirofosfato), cruciales para la prenilación de proteínas del huésped como Ras, Rab, Rho y Rac, involucradas en proliferación celular y producción de factores inflamatorios. Esto podría explicar su efecto antiviral directo, observado en estudios con VIH. La RNAemia en COVID-19, relacionada con pronóstico adverso, podría reducirse con estatinas al disminuir las cargas virales respiratorias.
Función antiinflamatoria
En COVID-19, la hiperproducción descontrolada de citocinas (IL-6, IL-8, TNF-α, IFN) y quimiocinas contribuye a complicaciones graves. Las estatinas reducen citocinas proinflamatorias al inhibir vías como NF-kB y Rho, que regulan la síntesis de TNF-α e IL-6. Aunque terapias inmunosupresoras como tocilizumab (bloqueador del receptor de IL-6) se han propuesto para casos graves, el potencial antiinflamatorio de las estatinas en COVID-19 requiere mayor investigación.
Función inmunomoduladora
Las estatinas modulan la activación de linfocitos T mediada por el complejo principal de histocompatibilidad (MHC)-II, la función de fagocitos y la proliferación linfocítica. En COVID-19, una relación elevada CD4+/CD8+ se asocia con mal pronóstico. La simvastatina reduce esta relación, sugiriendo beneficios potenciales. Además, la lovastatina atenúa el reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares y macrófagos alveolares inducido por partículas ambientales, reduciendo respuestas inflamatorias locales. Sin embargo, la disminución de linfocitos T podría retrasar la eliminación viral, empeorando casos graves.
La sobreexpresión de ACE2 se relaciona con menor gravedad en modelos de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La atorvastatina aumenta la actividad de ACE2 en modelos murinos, lo que sugiere un efecto protector en COVID-19.
Conclusión
Las estatinas exhiben efectos antivirales, antiinflamatorios e inmunomoduladores, posicionándolas como candidatos prometedores para COVID-19. Podrían inhibir la replicación viral, suprimir factores inflamatorios y modular respuestas inmunes pulmonares, mitigando el daño tisular. No obstante, riesgos como miopatías y reducción en la eficacia vacunal deben evaluarse. Se necesitan estudios clínicos para definir el tipo de estatina, dosis, duración del tratamiento y gravedad de la enfermedad idónea. Ensayos a gran escala proporcionarán evidencia directa sobre su eficacia y seguridad.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001205