Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer de Mama: Dirigiendo la Proteína de Muerte Celular Programada-1 y su Ligando
El cáncer de mama históricamente se ha considerado un tumor inmunogénicamente «frío», lo que significa que generalmente no induce una respuesta inmune robusta. Sin embargo, el surgimiento de inhibidores de los puntos de control inmunológico ha revolucionado el panorama terapéutico, posicionando a la inmunoterapia como una modalidad emergente. Esta revisión explora el rol del sistema inmune en el cáncer de mama, las características inmunológicas de la enfermedad y el uso de inhibidores de PD-1/PD-L1 en su tratamiento. Se enfoca en cómo optimizar la inmunoterapia, particularmente en subtipos como el cáncer de mama triple negativo (CMTN) y el cáncer de mama HER2-positivo, que presentan alta infiltración linfocítica y carga mutacional.
Introducción
El cáncer de mama es el cáncer más común en mujeres a nivel global, con 2,1 millones de casos diagnosticados en 2018. En China, representa la sexta causa principal de muertes relacionadas con cáncer, con aproximadamente 268.600 nuevos casos en 2015. A pesar de los avances en detección y tratamiento, el cáncer metastásico sigue siendo incurable debido a su heterogeneidad y resistencia. La inmunoterapia, en especial los inhibidores de PD-1/CTLA-4, ha mejorado la supervivencia en melanoma, cáncer renal y pulmonar. Aunque el cáncer de mama se consideraba poco inmunogénico, ensayos clínicos recientes con inhibidores de puntos de control han mostrado resultados prometedores. Esta revisión analiza estrategias actuales centradas en PD-1/PD-L1.
Sistema Inmune y Cáncer de Mama
El sistema inmune ejerce un doble rol en el cáncer: suprime el crecimiento tumoral pero también puede promover su progresión. La teoría de la «inmunovigilancia», propuesta por Ehrlich en 1909 y refinada por Burnet en 1970, postula que el sistema inmune identifica y elimina células malignas. La «inmunoedición» de Schreiber añade tres fases: eliminación, equilibrio y escape. Durante el escape, los tumores desarrollan mecanismos de evasión, como pérdida de moléculas del MHC, expresión de receptores inhibitorios (PD-1, CTLA-4, LAG-3) y creación de un microambiente inmunosupresor mediante citocinas y células reguladoras.
En el cáncer de mama, los subtipos evaden el sistema inmune de manera diferenciada. Los tumores HR-positivos carecen de antígenos tumorales y muestran baja expresión de MHC-I, reduciendo su reconocimiento inmunológico. El estrógeno promueve respuestas Th2 en lugar de Th1. Los tumores HER2-positivos exhiben correlación inversa entre MHC-I y sobreexpresión de HER2. El CMTN, el subtipo más inmunogénico, escapa mediante un microambiente inmunosupresor.
Inmunogenicidad del Cáncer de Mama
Los neoantígenos, derivados de mutaciones u oncogenes virales, son claves para desencadenar inmunidad antitumoral. La carga mutacional tumoral (TMB) se asocia con antigenicidad. Estudios de secuenciación muestran que el cáncer de mama tiene una TMB media inferior a tumores «calientes» como pulmonar o melanoma. Sin embargo, la TMB varía entre subtipos: los tumores HER2-positivos presentan mayor TMB y expresión de genes inmunes. Los tumores ER-negativos tienen mayor carga mutacional somática (SML) que los ER-positivos, y una SML elevada en ER-positivos se vincula a peor supervivencia global. Los tumores metastásicos exhiben mayor TMB que los primarios, reflejando acumulación de alteraciones genómicas.
Mutaciones específicas, como en BRCA1/2, se asocian a alta carga mutacional por defectos en reparación homóloga. La deficiencia en reparación de errores de apareamiento (MMR) también incrementa inmunogenicidad. Tumores con MMR deficiente responden bien a inhibidores de PD-1, como pembrolizumab, aprobado para tumores sólidos avanzados. No obstante, la deficiencia de MMR es rara en cáncer de mama (<1%).
Linfocitos Infiltrantes de Tumor (TILs)
Los TILs están ligados a inmunidad antitumoral preexistente. Altos niveles de TILs se asocian a mejor pronóstico en CMTN y HER2-positivo, siendo biomarcadores potenciales. Su valor pronóstico es controvertido en estudios, pero en tratamiento neoadyuvante predicen respuesta patológica completa (pCR), especialmente en CMTN y HER2-positivo.
Subpoblaciones de TILs brindan información diversa: los linfocitos T CD8+ se vinculan a mejores resultados, mientras los CD4+ tienen roles complejos. Los T reguladores (Tregs) promueven inmunosupresión y se asocian a peor pronóstico en tumores ER+.
Vía PD-1/PD-L1 en Cáncer de Mama
La vía PD-1/PD-L1 es un punto de control clave. PD-1 se expresa en células T, B, NK, monocitos y dendríticas; PD-L1 en células presentadoras de antígeno y tumorales. Su interacción inhibe la activación linfocitaria, permitiendo evasión inmunológica.
En cáncer de mama, la expresión de PD-L1 varía entre 20-34%, siendo más común en CMTN y subtipos HER2-enriquecidos. Su valor pronóstico es debatido: algunos estudios la asocian a peores resultados, otros a mejor supervivencia en CMTN. PD-L1 se vincula a activación de vías como IFN-α, IFN-γ y TNF-α, fundamentando su bloqueo terapéutico.
Agentes Anti-PD-1/PD-L1 en Cáncer de Mama
Estudios clínicos con monoterapias anti-PD-1/PD-L1 muestran eficacia limitada. En KEYNOTE-012, pembrolizumab en CMTN mostró respuesta objetiva (ORR) del 18,5% en pacientes PD-L1-positivas. KEYNOTE-086 reportó ORR del 21,4% en CMTN no tratadas con PD-L1 ≥1%. Sin embargo, ensayos fase III como KEYNOTE-119 no han confirmado estos hallazgos.
Inhibidores de PD-L1 como atezolizumab y avelumab también se han evaluado. El estudio PCD4989g mostró ORR del 10% para atezolizumab en monoterapia, con mejores respuestas en primera línea. JAVELIN reportó ORR del 8,3% con avelumab en CMTN. Aunque los resultados son modestos, la expresión de PD-L1 e infiltración de TILs parecen correlacionarse con mejor respuesta, aunque su uso como biomarcadores sigue siendo controversial.
Terapias Combinadas con Anti-PD-1/PD-L1
Combinación con Quimioterapia
La quimioterapia puede potenciar la inmunidad antitumoral al inducir muerte celular inmunogénica (ICD) y reducir células inmunosupresoras. Ensayos con pembrolizumab más capecitabina, paclitaxel o eribulin muestran resultados variables. El ensayo TONIC observó que doxorrubicina seguida de nivolumab tuvo la mayor eficacia (ORR 35%). IMpassion130 combinó atezolizumab con nab-paclitaxel, mejorando supervivencia libre de progresión (PFS) y global (OS) en CMTN PD-L1-positivas, llevando a la aprobación de atezolizumab para este subtipo.
Combinación con Terapias Dirigidas
La combinación con terapias anti-HER2, como trastuzumab, muestra sinergia. PANACEA evaluó trastuzumab más pembrolizumab en HER2-positivo, mostrando respuesta del 15% en PD-L1-positivos. Combinaciones con inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, abemaciclib) aumentan inmunogenicidad y suprimen Tregs. Inhibidores de PARP (olaparib) combinados con durvalumab en tumores BRCA-mutados muestran tasa de control del 80% a 12 semanas (MEDIOLA).
Combinación con Radioterapia
La radioterapia potencia la inmunoterapia mediante ICD y efectos abscopales. Ensayos con pembrolizumab más radiación en CMTN metastásico muestran resultados preliminares alentadores.
Combinación con Otras Inmunoterapias
La combinación anti-PD-1 más anti-CTLA-4 (ej., ipilimumab) muestra efectos sinergísticos en otros cánceres. Otras estrategias incluyen vacunas, virus oncolíticos e inhibidores de IDO o receptores de adenosina A2a.
Conclusiones y Perspectivas
El cáncer de mama, tradicionalmente «frío», muestra potencial para inmunoterapia, especialmente en CMTN y HER2-positivo. Las monoterapias anti-PD-1/PD-L1 tienen eficacia limitada, pero combinaciones con quimioterapia, terapias dirigidas y radiación ofrecen avances. El desarrollo de biomarcadores predictivos (PD-L1, TILs, TMB) es crucial. Ensayos clínicos en curso continúan explorando estas estrategias, ofreciendo esperanza para mejorar el pronóstico en esta enfermedad desafiante.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000710