Factores Relacionados con la Densidad Mineral Ósea en Pacientes Jóvenes y de Mediana Edad con Espondilitis Anquilosante

Introducción
La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad reumática crónica y progresiva caracterizada por inflamación del esqueleto axial, articulaciones sacroilíacas y periféricas. En China, la prevalencia de EA es aproximadamente 0,29%, con mayor incidencia en jóvenes y adultos de mediana edad. Un sello distintivo de la EA es la osificación patológica de tejidos blandos periarticulares, que conduce a fusión vertebral y reducción de la movilidad. Paradójicamente, pese a esta formación ósea excesiva, las observaciones clínicas revelan frecuentemente pérdida ósea concurrente (osteopenia u osteoporosis) en pacientes con EA. La reducción de la densidad mineral ósea (DMO) en EA incrementa el riesgo de fracturas y complica el manejo de la enfermedad. Este estudio buscó identificar factores que influyen en la DMO anormal en pacientes con EA de 20–50 años, incluyendo variables demográficas, clínicas, inflamatorias, bioquímicas y genéticas.

Población y Métodos del Estudio
Se incluyeron 193 pacientes con EA y 55 controles sanos del Hospital Changzheng de Shanghái. El diagnóstico de EA siguió los criterios de Nueva York modificados. Los criterios de exclusión fueron fracturas, reemplazos articulares, diabetes u otras enfermedades reumáticas que afectaran la DMO. Los participantes fueron evaluados con absorciometría de rayos X de energía dual (DXA; Lunar DPX, EE. UU.) en columna lumbar (L1–L4) y cuello femoral. Se recolectaron muestras sanguíneas para marcadores inflamatorios (velocidad de sedimentación globular [VSG], proteína C reactiva [PCR]), parámetros bioquímicos (ácido úrico [AU], fosfatasa alcalina [FA], iones calcio) y análisis genético.

Se realizó un análisis de asociación genómica amplia (GWAS) usando el chip HumanCoreExome-24v1-0 (Illumina, EE. UU.) en muestras de ADN de 87 pacientes con EA. El control de calidad incluyó eliminar regiones con baja tasa de detección (<98%), imputar datos faltantes y filtrar loci con frecuencia alélica menor (MAF) <0,01. El análisis estadístico empleó pruebas t, chi-cuadrado, regresión lineal y modelos lineales mixtos para evaluar asociaciones entre DMO y factores clínicos/genéticos.

Resultados

Prevalencia y Distribución de DMO Anormal
Entre 193 pacientes con EA, 47 (24,4%) presentaron DMO anormal (puntuación Z ≤–2,0). No hubo diferencias significativas en la proporción de DMO anormal entre vértebras lumbares (L1–L4) o regiones femorales (P = 0,569). Sin embargo, los valores de DMO en pacientes con EA fueron significativamente menores que en controles sanos en todos los sitios evaluados (P <0,05). Por ejemplo, la DMO lumbar (L1–L4) fue 1,06 g/cm² en EA versus 1,15 g/cm² en controles (P <0,001), mientras que la DMO del cuello femoral fue 0,97 g/cm² versus 1,04 g/cm² (P = 0,038) (Tabla 1).

Factores Asociados con la DMO en EA
El análisis multivariado identificó varios factores correlacionados con DMO reducida:

1. Sexo: Los hombres mostraron mayor prevalencia de DMO anormal (P = 0,008).
2. Inflamación: Niveles elevados de PCR se correlacionaron fuertemente con menor DMO (P <0,001), mientras que la VSG no mostró asociación significativa.
3. Calcio Sérico: El calcio sérico se correlacionó inversamente con la DMO (P = 0,002).

No se encontraron asociaciones significativas con edad, índice de masa corporal (IMC), recuento plaquetario, AU, FA o uso de medicamentos (p. ej., glucocorticoides, AINE).

Duración de la Enfermedad y DMO
La DMO del cuello femoral disminuyó linealmente con la duración de la EA (P = 0,021) (Figura 1). En contraste, la DMO lumbar no mostró correlación significativa con el tiempo de enfermedad (P = 0,066) (Figura 2). Esta discrepancia podría deberse a cambios degenerativos o formación de sindesmofitos en la columna lumbar, que alterarían las mediciones de DXA.

Asociaciones Genéticas
El GWAS identificó múltiples polimorfismos de nucleótido único (SNP) asociados con variación en DMO:

• Columna Lumbar: rs7025373 (cromosoma 9) y rs7848078 (cromosoma 9) mostraron asociaciones sugerentes (P = 2,54 × 10⁻⁶) (Tabla 2, Figura 3).
• Cabeza Femoral: Siete SNP alcanzaron significancia, incluyendo rs9870734 (cromosoma 3) y rs1252202 (cromosoma 8) (P = 6,06 × 10⁻⁷ a 7,21 × 10⁻⁷) (Tabla 3, Figura 4). Genes cercanos a estos loci (p. ej., RALYL, ZPLD1) están implicados en unión de ARN y funciones de matriz extracelular, aunque su papel en metabolismo óseo sigue sin caracterizarse.

Discusión

Alta Prevalencia de DMO Reducida en EA
Este estudio confirma que pacientes jóvenes y de mediana edad con EA tienen DMO significativamente menor que controles de misma edad. La prevalencia de DMO anormal (24,4%) concuerda con estudios previos que reportan tasas de osteopenia/osteoporosis entre 25–67% en cohortes de EA. Esto resalta la necesidad de monitoreo rutinario de DMO en pacientes con EA, especialmente ante el mayor riesgo de fracturas asociado a rigidez espinal y movilidad reducida.

Inflamación y Pérdida Ósea
Los niveles elevados de PCR se asociaron fuertemente con DMO reducida, respaldando el papel de la inflamación crónica en la pérdida ósea relacionada con EA. Citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6 podrían activar osteoclastos y suprimir la función osteoblástica. Sin embargo, la falta de asociación con VSG sugiere que PCR es un biomarcador más confiable para resorción ósea mediada por inflamación en EA.

Diferencias por Sexo
Los hombres con EA mostraron mayores tasas de DMO anormal, contradiciendo patrones en osteoporosis posmenopáusica. Deficiencia de andrógenos o factores de estilo de vida (tabaquismo, inactividad física) podrían contribuir, aunque se requieren más estudios.

Homeostasis del Calcio
La correlación inversa entre calcio sérico y DMO es intrigante, dado que la hipocalcemia suele inducir liberación de hormona paratiroidea, aumentando la resorción ósea. Se necesitan investigaciones sobre si la suplementación con calcio podría mitigar la pérdida ósea en EA.

Duración de la Enfermedad y Pérdida Ósea Sitio-Específica
La disminución lineal de DMO femoral con la duración de EA subraya su utilidad para monitorear la progresión. En contraste, la DMO lumbar podría ser menos confiable debido a artefactos degenerativos. DXA lumbar lateral o modalidades alternativas (p. ej., TC cuantitativa) podrían mejorar la precisión.

Predisposición Genética
Los hallazgos del GWAS sugieren que factores genéticos contribuyen a la variabilidad de DMO en EA. SNP cerca de RALYL y ZPLD1 destacan vías novedosas que posiblemente influyen en el metabolismo óseo. Se requieren estudios funcionales para elucidar estos mecanismos.

Conclusión
Este estudio demuestra que pacientes jóvenes y de mediana edad con EA presentan alta prevalencia de DMO reducida, impulsada por inflamación, sexo masculino, hipocalcemia y factores genéticos. La DMO femoral es más sensible a la progresión de la enfermedad que las mediciones lumbares. Los clínicos deben priorizar evaluaciones regulares de DMO, especialmente en hombres o pacientes con PCR elevada. Los hallazgos genéticos del GWAS podrían guiar investigaciones futuras hacia estrategias personalizadas de prevención de osteoporosis relacionada con EA.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001787