Estado inmunológico comprometido en pacientes con complicaciones biliares posteriores al trasplante hepático
El trasplante hepático (TH) es un procedimiento salvavidas para pacientes con enfermedad hepática terminal. Sin embargo, las complicaciones posteriores al trasplante, en particular las complicaciones biliares (CB), representan un desafío significativo. Las CB, incluyendo estenosis biliares con colangitis, son las complicaciones más frecuentes tras el TH. La inmunosupresión (IS) es esencial en estos pacientes para prevenir respuestas aloinmunes mediadas principalmente por linfocitos T. No obstante, una IS excesiva puede alterar la homeostasis de los linfocitos T, incrementando el riesgo de infecciones oportunistas y neoplasias. Este estudio analiza el estado inmunológico, especialmente la inmunidad mediada por células T, en pacientes con CB post-TH, aportando información sobre sus características inmunológicas e implicaciones terapéuticas.
Heterogeneidad y función de los linfocitos T en pacientes con TH
Los linfocitos T humanos son heterogéneos, con subpoblaciones definidas por la expresión de CD45RA y CD62L: células T vírgenes (Tn, CD45RA+ CD62L+), células T de memoria de tipo célula madre (Tscm, CD45RA+ CD62L+ CD95+), células T de memoria central (Tcm, CD45RA- CD62L+), células T de memoria efectora (Tem, CD45RA- CD62L-) y células efectoras terminalmente diferenciadas (CD45RA+ CD62L-). Las células de memoria son más eficaces en el control de patógenos que las Tn. Las Tscm, derivadas directamente de precursores vírgenes, pueden reconstituir la diversidad de células de memoria tras la exposición antigénica y mantener su reserva mediante autorrenovación.
La diferenciación de Tscm humanas a Tcm o Tem en pacientes con TH sigue sin aclararse. Este estudio buscó dilucidar estos procesos mediante el análisis de subpoblaciones de células T y sus características funcionales en pacientes con y sin CB.
Diseño del estudio y características de los pacientes
Se incluyeron 42 pacientes sometidos a TH ortotópico en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Xi’an Jiaotong. Los criterios de inclusión para CB fueron estenosis biliares confirmadas por colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) dentro del primer año post-TH. Las muestras sanguíneas se recolectaron tras la confirmación de estenosis por CPRM. Pacientes con función hepática estable sin CB se clasificaron como grupo sin CB. Un paciente con rechazo fue excluido. Dieciocho voluntarios sanos sirvieron como controles (HC).
Se documentaron edad, género, enfermedad hepática primaria, niveles enzimáticos, concentración de inmunosupresores y recuentos celulares. El grupo con CB mostró niveles elevados de aspartato aminotransferasa y bilirrubina total, junto con disminución de leucocitos y neutrófilos. Tres pacientes con CB presentaron proteína C reactiva >10 mg/L.
Subpoblaciones de células T y sus correlaciones
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) mediante centrifugación en gradiente de Ficoll. Las PBMC se tiñeron directamente o se estimularon con PMA/ionomicina para detectar citocinas por citometría de flujo.
Los pacientes con CB presentaron menor número de linfocitos CD4+ y aumento de CD8+. En las CD8+, se observó reducción de Tn y Tscm, con incremento de Tem. No se detectaron cambios significativos en células T efectoras CD4+ (Teff) ni T reguladoras (Treg).
En los HC, existió una correlación negativa entre Tscm y Tem (no con Tcm) en CD8+ y CD4+, sugiriendo diferenciación directa de Tscm a Tem. En pacientes sin CB, esta correlación en CD8+ fue similar a HC, mientras que en CB fue menor, indicando diferenciación retardada.
Análisis funcional de los linfocitos T
Se evaluó la expresión de PD-1, Tim-3, CD39 y CTLA-4. Los pacientes con CB mostraron mayor expresión de PD-1 en Teff CD4+, indicando agotamiento celular. Además, las Teff CD4+ y CD8+ de estos pacientes presentaron menor producción de IFN-γ o IL-2. No hubo diferencias en CD39 y CTLA-4 en Treg.
Discusión
Los hallazgos reflejan un estado inmunológico comprometido en pacientes con CB post-TH, caracterizado por alteraciones en la inmunidad celular T. La disminución de Tscm y el aumento de Tem en CD8+ sugieren un fenotipo celular más diferenciado y exhausto.
La correlación negativa Tscm-Tem en HC respalda la diferenciación directa, mientras que su atenuación en CB sugiere alteración en la diferenciación, especialmente en CD4+. La sobreexpresión de PD-1 y la reducción en secreción de citocinas apoyan el agotamiento de Teff. Las diferencias en los regímenes de IS (87.5% con FK506 en CB vs. 88% con ciclosporina A en no CB) podrían influir en estas alteraciones.
Conclusión
Este estudio demuestra un estado inmunológico comprometido en pacientes con CB post-TH, caracterizado por alteraciones en subpoblaciones T, diferenciación celular deficiente y agotamiento inmunológico. Estos hallazgos subrayan la necesidad de terapias de IS personalizadas con monitoreo preciso de la diferenciación T. Se requieren estudios más amplios para validar estos resultados y explorar el impacto de distintos regímenes inmunosupresores.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001088