El ácido salvianólico B disminuye la recurrencia de colitis inducida por interleucina-1β en ratones
Antecedentes y relevancia
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC), es una condición inflamatoria gastrointestinal crónica y recurrente. Su incidencia global varía entre 0,1–11/100.000 personas para EC y 0,5–24,5/100.000 para CU. A pesar de los avances, los mecanismos patológicos de la EII y su recurrencia siguen siendo poco comprendidos. Este estudio explora el papel de la disfunción de la barrera de uniones estrechas (UE) en la recurrencia de colitis y evalúa el potencial terapéutico del ácido salvianólico B (Sal B), un compuesto derivado de la medicina tradicional china Radix Salvia miltiorrhiza.
La barrera epitelial intestinal, compuesta por células epiteliales, moco, proteínas antimicrobianas y uniones celulares (como UE), es crucial para mantener la homeostasis. La disfunción de las UE, reguladoras de la permeabilidad paracelular, se asocia con mayor permeabilidad intestinal e inflamación en EII. La quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), cuya sobreexpresión en EII promueve la contracción del citoesqueleto y la ruptura de UE, y la apoptosis epitelial son factores clave en esta disfunción.
Hipótesis y objetivos
Se hipotetiza que la recurrencia de EII está vinculada a la disfunción de la barrera de UE. El objetivo principal fue investigar si el fortalecimiento de las UE reduce la recurrencia de colitis. Se comparó la eficacia de Sal B, conocido por sus efectos antiinflamatorios y protectores de la barrera epitelial, con sulfasalazina (SASP), tratamiento estándar para EII.
Métodos
Modelos animales y tratamientos
Ochenta ratones C57BL/6 se dividieron en cuatro grupos: control, colitis, SASP (80 mg/kg/día) y Sal B (100 mg/kg/día). La colitis se indujo con sulfato de dextrano sódico (DSS 4%) durante 7 días. En el día 2, iniciaron los tratamientos. La recurrencia se indujo el día 7 con interleucina-1β (IL-1β) intraperitoneal.
Evaluaciones
Se monitorearon peso corporal, diarrea e ingesta alimentaria. En el día 10, se sacrificaron los animales para analizar tejidos colónicos. La gravedad de la colitis se cuantificó mediante el índice de actividad de la enfermedad (DAI), daño macroscópico, relación peso/longitud del colon, actividad de mieloperoxidasa (MPO) y niveles de citoquinas proinflamatorias (ELISA). La expresión de proteínas de UE (MLCK, ocludina) y apoptosis (Bax/Bcl-2) se analizó por western blot. La integridad epitelial se evaluó mediante microscopía electrónica de transmisión (MET).
Resultados
Síntomas y disfunción de UE
El grupo con colitis mostró pérdida de peso, diarrea y sangrado rectal máximos al día 3. Tanto SASP como Sal B redujeron el DAI y el daño macroscópico, con mayor eficacia de Sal B. En la fase de recurrencia (inducida por IL-1β), Sal B disminuyó significativamente el DAI comparado con SASP.
Apoptosis y proteínas de UE
Sal B revirtió la sobreexpresión de Bax y aumentó Bcl-2, reduciendo apoptosis. Además, disminuyó la expresión de MLCK y aumentó ocludina, mientras que SASP no modificó estas proteínas. La MET confirmó que Sal B restauró la integridad de las UE, mientras que SASP no revirtió los espacios intercelulares dilatados.
Recurrencia de colitis
Sal B redujo la tasa de recurrencia, actividad de MPO y niveles de TNF-α más efectivamente que SASP.
Discusión
La disfunción de UE desempeña un papel crítico en la recurrencia de colitis. Sal B, al modular MLCK y ocludina, estabiliza las UE, ofreciendo un mecanismo distintivo frente a SASP, que solo aborda la apoptosis. Esto resalta la importancia de terapias multifacéticas que restauren tanto la apoptosis como las UE en EII.
Conclusión
El fortalecimiento de la barrera de UE mediante Sal B representa una estrategia prometedora para prevenir la recurrencia de EII. Estos hallazgos apoyan el uso de biomarcadores de disfunción de UE en el seguimiento clínico y el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000773