Dos nuevas mutaciones en ETFDH en una paciente con miopatía por almacenamiento de lípidos
La miopatía por almacenamiento de lípidos (MAL), un subgrupo de las miopatías metabólicas, se caracteriza por la acumulación anormal de gotas lipídicas en las fibras musculares debido a defectos en la oxidación de ácidos grasos. La deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD), una forma autosómica recesiva de MAL, es causada por mutaciones en genes involucrados en las vías de transferencia electrónica, particularmente ETFDH (deshidrogenasa de flavoproteína transferidora de electrones). MADD presenta fenotipos clínicos heterogéneos, clasificados en tres subtipos: inicio neonatal con anomalías congénitas (tipo I), inicio neonatal sin anomalías (tipo II) y inicio tardío (tipo III). El MADD de inicio tardío, generalmente sensible a la suplementación con riboflavina, ha sido reportado con mayor frecuencia en las últimas dos décadas. Este informe detalla el caso de una mujer de 17 años con MAL causada por dos nuevas mutaciones en ETFDH, ampliando el espectro genético de este trastorno y destacando aspectos diagnósticos y terapéuticos.
Presentación clínica y hallazgos de laboratorio
La paciente, una mujer de 17 años, presentó vómitos episódicos, intolerancia al ejercicio y debilidad muscular progresiva. Los síntomas comenzaron a los 13 años con vómitos posprandiales, seguidos de fatiga inducida por ejercicio que afectaba predominantemente los miembros inferiores. Durante cuatro años, la debilidad se extendió a los miembros superiores y músculos cervicales. Destacó la ausencia de mialgia, rigidez o alteraciones sensoriales. El examen físico reveló debilidad muscular proximal (escala del Medical Research Council: 4–5 en miembros inferiores, 4/5 en superiores), con reflejos osteotendinosos disminuidos pero función sensorial conservada. El análisis sérico mostró elevación leve de creatina quinasa (312 UI/L; normal: 26–192 UI/L) y lactato deshidrogenasa (112 UI/L; normal: 8–46 UI/L). La ecocardiografía cardiaca no mostró anomalías estructurales o funcionales.
Imagen muscular y respuesta a la terapia
La resonancia magnética (RM) muscular de los muslos mostró anomalías sutiles pero significativas. Las imágenes potenciadas en T1 revelaron señales levemente hiperintensas en los músculos posteriores del muslo (semimembranoso y semitendinoso). Las secuencias en T2 corroboraron estos hallazgos, mostrando hiperintensidad en las mismas regiones. Las secuencias con supresión de grasa y difusión (DWI) resaltaron mayor intensidad de señal, compatible con edema o inflamación (Figura complementaria 1A–D, paneles superiores). Notablemente, tras cinco meses de terapia con riboflavina (150 mg/día), la RM de seguimiento mostró resolución completa de las señales anormales (Figura complementaria 1A–D, paneles inferiores). La ausencia de atrofia o infiltración grasa, antes y después del tratamiento, distinguió este caso de presentaciones graves de MAL.
Hallazgos histopatológicos
La biopsia muscular confirmó el almacenamiento lipídico. La tinción con hematoxilina y eosina (H&E) mostró variabilidad en el tamaño de las fibras, fibras basófilas y vacuolas citoplasmáticas (Figura 1A). La tinción con Oil Red O confirmó acumulación lipídica difusa, predominantemente en fibras tipo I (Figura 1B). Estos hallazgos coinciden con los criterios histopatológicos de MAL y respaldaron el diagnóstico de MADD.
Análisis genético
La secuenciación de próxima generación identificó dos nuevas mutaciones heterocigotas en ETFDH: una mutación en el sitio de empalme del exón 6 (c.684+1G>T) y una mutación de sentido erróneo en el exón 10 (c.1204A>T), resultando en la sustitución de treonina por serina en el residuo 402 (p.Thr402Ser). La secuenciación de Sanger validó ambas mutaciones en la probanda y confirmó la herencia autosómica recesiva: la madre portaba la variante c.684+1G>T, mientras el padre presentaba c.1204A>T (Figura 1C). Ninguna mutación fue detectada en 200 controles étnicamente emparejados o en bases de datos públicas (1000 Genomes, ExAC), resaltando su novedad.
Caracterización de las mutaciones
- c.684+1G>T (mutación en el sitio de empalme): Ubicada en el sitio donador de empalme del intrón 6, esta variante altera el procesamiento del ARNm, probablemente produciendo una proteína truncada no funcional. Alteraciones en sitios de empalme de ETFDH son causas documentadas de MADD, asociadas a disfunción enzimática grave.
- c.1204A>T (p.Thr402Ser): Esta mutación afecta un residuo altamente conservado (Thr402) en diversas especies (Figura 1D). El análisis in silico mediante MutationTaster predijo un efecto dañino (probabilidad: 0.999997), sugiriendo deterioro en la actividad de la deshidrogenasa de la flavoproteína transferidora de electrones (ETF). Modelos estructurales indican que Thr402 reside en un dominio crítico para la unión de FAD, esencial en la β-oxidación.
Resultado terapéutico y seguimiento
La paciente mostró mejoría clínica rápida con riboflavina (vitamina B2), cofactor de la ETF deshidrogenasa. La fuerza muscular proximal se normalizó y los episodios de vómito cesaron. La reversión de las anomalías en la RM a los cinco meses resalta su utilidad como biomarcador no invasivo para monitorizar la terapia. Esta respuesta coincide con el fenotipo riboflavina-sensible del MADD asociado a ETFDH, donde la suplementación estabiliza proteínas mutantes y restaura la función enzimática.
Discusión
Este caso amplía el espectro genético y fenotípico del MADD asociado a ETFDH. La mutación c.684+1G>T ejemplifica defectos en el sitio de empalme que abolen la función proteica, mientras c.1204A>T ilustra una variante patogénica que altera un residuo conservado. Ambas mutaciones probablemente deterioran la transferencia de electrones a la cadena respiratoria mitocondrial, conduciendo a defectos en la oxidación de ácidos grasos y catabolismo de aminoácidos.
La afectación leve en la RM de muslos, sin atrofia o reemplazo graso, contrasta con casos graves que muestran degeneración grasa marcada. La hiperintensidad transitoria en secuencias T2 y DWI probablemente refleja edema reversible o estrés metabólico, resuelto con riboflavina. Este patrón de imagen podría ayudar a diferenciar el MADD riboflavina-responsivo de formas no responsivas.
El inicio tardío de los síntomas (13 años) coincide con el MADD tipo III, caracterizado por exacerbaciones episódicas desencadenadas por estrés metabólico. La ausencia de anomalías congénitas o cardiomiopatía grave respalda su clasificación como variante de inicio tardío.
Conclusión
Este informe identifica dos nuevas mutaciones en ETFDH (c.684+1G>T y c.1204A>T) en una paciente con MAL riboflavina-responsiva, reforzando la heterogeneidad genética del MADD. El caso subraya la importancia del análisis genético para confirmar el diagnóstico, guiar la terapia y ofrecer pronóstico. La RM emerge como herramienta valiosa para monitorizar la eficacia del tratamiento, donde la resolución de anomalías refleja mejoría clínica. Estos hallazgos enfatizan la necesidad de sospechar MADD en adolescentes con miopatía proximal y síntomas metabólicos, permitiendo intervención oportuna con riboflavina.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000310