Disbiosis de la microbiota oral e intestinal y su asociación con metabolitos en pacientes con distintos grados de estenosis de la arteria coronaria
La enfermedad coronaria aterosclerótica (ECA) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Surge de la acumulación de placas de aterosclerosis coronaria (CAS), lo que conduce a estenosis (CS) y oclusión coronaria, resultando en isquemia, hipoxia o necrosis miocárdica. Estudios recientes han destacado el papel fundamental de las alteraciones en la microbiota oral e intestinal en la patogénesis de la CAS. La disbiosis, o desequilibrio microbiano, desencadena estrés oxidativo, respuestas inflamatorias y alteraciones metabólicas, iniciando el proceso aterosclerótico. Sin embargo, el conocimiento sistemático de las diferencias en las características microbianas orales, intestinales y los perfiles metabolómicos entre pacientes con distintos grados de estenosis coronaria sigue siendo limitado. Este estudio busca elucidar estas diferencias y explorar sus implicaciones para el diagnóstico temprano y el tratamiento preciso de la CAS.
Diseño del estudio y metodología
El estudio incluyó a 63 pacientes con CAS y 31 controles. Los participantes se dividieron en tres grupos según el grado de estenosis coronaria: grupo de estenosis coronaria mínima y leve (MMCS) (n = 33), con estenosis <50% en al menos un segmento coronario; grupo de estenosis coronaria moderada y severa (MSCS) (n = 30), con estenosis >50% en al menos un segmento; y grupo control (n = 31), con resultados negativos en tomografía computarizada o angiografía coronaria. Se recolectaron muestras de sangre al primer día de hospitalización, realizándose análisis metabolómicos no dirigidos mediante Cromatografía Líquida y Espectrometría de Masas en Tándem (LC-MS/MS). Se extrajo ADN genómico de muestras orales y fecales, amplificándose la región V3–V4 del ARNr 16S bacteriano. Las lecturas crudas se sometieron a análisis de calidad, empleándose un enfoque multiómico para explorar la regulación cooperativa de metabolitos por la microbiota oral e intestinal en pacientes con distintos grados de estenosis. Los análisis estadísticos incluyeron la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, ANOVA unidireccional y comparaciones por pares, considerándose significativo un valor de P <0,05.
Análisis de las comunidades microbianas orales e intestinales
La diversidad alfa (riqueza y uniformidad microbiana) de la microbiota oral no mostró diferencias significativas entre grupos. Sin embargo, la diversidad beta (basada en weighted-unifrac) de la microbiota oral difirió significativamente entre los grupos MMCS y control (P <0,001), y entre MSCS y control (P <0,001). En la microbiota intestinal, la diversidad alfa (índice sobs) fue mayor en controles, con diferencias significativas frente a MMCS (P = 0,041) y MSCS (P = 0,005), y entre MMCS y MSCS (P = 0,027). La diversidad beta intestinal también mostró diferencias significativas entre todos los grupos (P <0,001).
Abundancia diferencial de géneros microbianos
Mediante la prueba de Wilcoxon y análisis LEfSe, se identificaron géneros diferenciales. En saliva, el grupo MMCS presentó mayor abundancia de Mobiluncus y menor de Tessaracoccus versus controles (P <0,05). El grupo MSCS mostró incremento de Howardella y reducción de Cardiobacteriales, Burkholderiales, Cardiobacteriaceae, Burkholderiaceae, Cardiobacterium y Lautropia (P <0,05). En heces, MMCS exhibió mayor Fusicatenibacter y menor Olsenella, Anaerococcus e Intestinibacter versus controles (P <0,05). MSCS presentó mayor Desulfovibrio, Moraxella y Actinomyces, y menor Ilumatobacter, Aeromonas, Litorilinea y Loktanella (P <0,05).
Perfiles metabolómicos e identificación de biomarcadores
Los modelos OPLS-DA revelaron perfiles metabólicos distintos en MMCS y MSCS versus controles. Se identificaron 64 metabolitos diferenciales en MMCS y 170 en MSCS (criterios: VIP ≥1, cambio ≥1,2 o ≤0,83, P <0,05). El análisis ROC identificó biomarcadores séricos predictivos: para MMCS, verrucarol, ácido 3-hidroxitetradecanodioico (3-HA) y geranilacetona; para MSCS, glucurónico-3,6-lactona, 3-HA, 1-oleoil-rac-glicerol y atamantina.
Inflamación y vías metabólicas
La inflamación es un mecanismo clave en la CAS. Se confirmó que bacterias periodontopáticas participan en la CAS mediante respuestas inflamatorias directas. El nivel de inserción clínica (CAL), indicador de salud periodontal, aumentó en MMCS y MSCS versus controles. La interleucina-6 (IL-6) y el 3-HA (alteración del metabolismo lipídico) aumentaron en MMCS y MSCS. El ácido docosahexaenoico (DHA), con efectos antiobesidad al reducir adipocinas inflamatorias, disminuyó significativamente solo en MSCS. La N-arachidonoil dopamina (N-ADA), antiinflamatoria, fue menor en MMCS y MSCS versus controles.
Análisis de correlación
El análisis de Spearman mostró correlaciones entre microbiota y metabolitos. En saliva de MMCS, Mobiluncus correlacionó positivamente con IL-6 y 3-HA (r = 0,43 y 0,50; P <0,05), mientras Tessaracoccus lo hizo con N-ADA (r = 0,28). En heces de MMCS, Fusicatenibacter correlacionó con IL-6 (r = 0,36), Anaerococcus con 3-HA (r = –0,37) e Intestinibacter con N-ADA (r = 0,32). En MSCS, Howardella (saliva) correlacionó con IL-6 y 3-HA; Cardiobacterium y Lautropia con DHA. En heces de MSCS, Actinomyces y Moraxella correlacionaron con 3-HA e IL-6; Litorilinea, Loktanella e Ilumatobacter mostraron correlaciones negativas. Desulfovibrio se correlacionó negativamente con DHA y positivamente con N-ADA.
Conclusión
Este estudio sugiere que la composición de la microbiota oral, intestinal y los metabolitos difieren significativamente entre controles y pacientes con CS relacionada a CAS, variando con la severidad de la estenosis. La microbiota podría participar en el desarrollo de MMCS y MSCS mediante la regulación interdependiente de metabolitos inflamatorios como IL-6, 3-HA, DHA y N-ADA. Mantener la homeostasis de la microbiota y reducir la abundancia de Mobiluncus, Fusicatenibacter, Actinomyces, Moraxella y Desulfovibrio en pacientes con CAS podría prevenir la inflamación y progresión de la enfermedad. No obstante, el tamaño reducido de la muestra limita las conclusiones, requiriéndose estudios más amplios.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002943