Avances en terapia endocrina y dirigida para el cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2
El cáncer de mama (CM) sigue siendo la neoplasia más frecuente en mujeres a nivel mundial y la quinta causa de muerte relacionada con cáncer en mujeres en China. Aproximadamente el 70% de los cánceres de mama son positivos para receptores hormonales (RH) y negativos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), lo que convierte a la terapia endocrina (TE) en la piedra angular del tratamiento para este subtipo. A pesar de la eficacia de la TE, con frecuencia se desarrolla resistencia endocrina intrínseca o adquirida, lo que exige la exploración de terapias dirigidas para superar dicha resistencia. Este artículo ofrece una revisión integral de los avances en terapias endocrinas y dirigidas para el cáncer de mama avanzado (CMA) RH-positivo y HER2-negativo, centrándose en los mecanismos de resistencia endocrina y el papel de las terapias dirigidas.
Terapias endocrinas antiestrogénicas actuales
La terapia endocrina es el pilar del tratamiento para el CM RH-positivo y HER2-negativo. Las principales opciones incluyen moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) como tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa (IA) como anastrozol, letrozol y exemestano, y degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD) como fulvestrant. El tamoxifeno, aprobado en los años 70, posee efectos estrogénicos y antiestrogénicos, lo que puede provocar efectos secundarios como cáncer endometrial y enfermedad tromboembólica. Los IA, que inhiben la enzima aromatasa, son particularmente efectivos en mujeres posmenopáusicas al reducir la producción de estrógenos. Un metanálisis de 23 ensayos aleatorizados demostró que los IA mejoran significativamente la supervivencia en comparación con el tamoxifeno.
El fulvestrant, un SERD, tiene mayor afinidad de unión al receptor de estrógeno (RE) y ejerce su efecto al inhibir la dimerización del RE, atenuar su translocación al núcleo y acelerar su degradación. El estudio CONFIRM mostró que una dosis mayor de fulvestrant (500 mg mensuales) mejora significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la dosis menor (250 mg). El ensayo FALCON demostró que fulvestrant 500 mg mejora la SLP frente a anastrozol como terapia de primera línea en pacientes posmenopáusicas con CMA.
Mecanismos de resistencia endocrina
La resistencia endocrina sigue siendo un desafío importante. Entre los mecanismos implicados destacan la desregulación del ciclo celular, la activación de la vía PI3K/AKT/mTOR y las mutaciones en el gen ESR1 (que codifica REα).
La desregulación del ciclo celular, especialmente de la ciclina D1 y las cinasas dependientes de ciclina (CDK) 4/6, desempeña un papel crucial. La sobreexpresión de ciclina D1, presente en aproximadamente el 50% de los tumores mamarios primarios, promueve la proliferación celular incluso en presencia de antiestrógenos. Los inhibidores de CDK4/6 han demostrado eficacia en CM RH-positivo resistente a TE al inducir arresto en fase G1.
La vía PI3K/AKT está frecuentemente activada en CM RH-positivo/HER2-negativo y se asocia con resistencia a TE. Su activación induce actividad transcripcional del RE independiente de ligando. La pérdida de PTEN, regulador negativo de esta vía, también está implicada.
Las mutaciones en ESR1, especialmente en CM metastásico, confieren activación constitutiva de REα, promoviendo crecimiento tumoral independiente de estrógenos. Estas mutaciones son más frecuentes en pacientes tratadas con IA, pero no con fulvestrant. Biopsias líquidas, incluyendo ADN tumoral circulante (ctDNA), permiten detectarlas, asociándose con enfermedad más agresiva y peor pronóstico.
Opciones de terapia dirigida para superar la resistencia endocrina
Las terapias dirigidas han surgido como estrategias efectivas. Entre ellas destacan inhibidores de CDK4/6, mTOR, PI3K y de histona deacetilasas (HDAC).
Inhibidores de CDK4/6 y resistencia adquirida
Palbociclib, ribociclib y abemaciclib han mostrado eficacia significativa. Palbociclib, el primer inhibidor de CDK4/6, mejoró la SLP combinado con letrozol (ensayo PALOMA-2) y con fulvestrant (PALOMA-3). Ribociclib, aprobado tras los ensayos MONALEESA, mejoró la SLP con letrozol, fulvestrant y tamoxifeno. Abemaciclib, con mayor afinidad por CDK4, mostró mejoría en SLP combinado con fulvestrant (MONARCH 2) y con IA (MONARCH 3).
No obstante, la resistencia a estos inhibidores es común. Los mecanismos incluyen pérdida de la proteína retinoblastoma (Rb), mayor actividad de CDK2/CDK6 y regulación ascendente de vías alternas como PI3K/AKT. Estudios preclínicos indican que la pérdida de Rb reduce la sensibilidad. La amplificación de ciclina E1 y CDK6 también se asocia con resistencia. Además, la activación de PI3K/AKT puede eludir la inhibición de CDK4/6, sugiriendo potencial para terapias combinadas con inhibidores de PI3K o mTOR.
Inhibidores de mTOR
Everolimus, que actúa sobre la vía PI3K/AKT/mTOR, mostró en el ensayo BOLERO-2 que combinado con exemestano mejora la SLP en pacientes con CMA RH-positivo/HER2-negativo que progresaron con IA no esteroideos. Sin embargo, no mejoró significativamente la supervivencia global (SG). El ensayo MANTA comparó fulvestrant más everolimus versus fulvestrant más vistusertib (inhibidor dual de mTORC1/2), observando mejor SLP con everolimus.
Inhibidores de PI3K
Inhibidores pan-PI3K (buparlisib) e isoforma-específicos (taselisib, alpelisib) han mostrado resultados prometedores. El ensayo BELLE-2 demostró que buparlisib más fulvestrant mejora la SLP en mujeres posmenopáusicas con CMA RH-positivo/HER2-negativo resistente a IA. El ensayo SANDPIPER mostró beneficio de taselisib en tumores con mutación en PIK3CA. El estudio SOLAR-1 confirmó que alpelisib más fulvestrant mejora la SLP en pacientes con mutaciones en PIK3CA.
Inhibidores de HDAC
Entinostat y chidamide, que actúan sobre mecanismos epigenéticos, han mostrado eficacia. El ensayo ENCORE 301 indicó que entinostat más exemestano mejora SLP y SG en CMA RH-positivo/HER2-negativo. El estudio ACE demostró que chidamide más exemestano mejora la SLP en pacientes chinas con resistencia previa a TE.
Conclusiones
El panorama terapéutico para CMA RH-positivo/HER2-negativo ha evolucionado notablemente. La TE sigue siendo el tratamiento inicial preferido, con IA y fulvestrant como bases. Sin embargo, las terapias dirigidas, incluyendo inhibidores de CDK4/6, mTOR, PI3K y HDAC, ofrecen nuevas estrategias contra la resistencia. La secuencia óptima de tratamiento sigue bajo investigación, destacando el potencial de las combinaciones. Se requieren más estudios para identificar biomarcadores predictivos, optimizar secuencias terapéuticas y explorar nuevas terapias dirigidas que mejoren la calidad de vida y supervivencia en este subtipo de cáncer.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000745