Aparición Tardía de la Enfermedad de Almacenamiento de Lípidos Neutros Debida a una Mutación Rara en PNPLA2 en un Paciente con Miocardiopatía y Miopatía
La enfermedad de almacenamiento de lípidos neutros con miopatía (NLSDM, por sus siglas en inglés) es un trastorno autosómico recesivo raro causado por mutaciones en el gen PNPLA2. Este gen codifica la lipasa de triglicéridos del tejido adiposo (ATGL, por sus siglas en inglés), una enzima crucial para la hidrólisis de triglicéridos en el tejido adiposo de mamíferos y la función de las gotas lipídicas (LDs, por sus siglas en inglés). La ATGL se localiza dentro de las LDs, pero su actividad catalítica se pierde por completo en presencia de mutaciones en PNPLA2. La NLSDM se manifiesta principalmente como miopatía progresiva, miocardiopatía hipertrófica (HCM, por sus siglas en inglés), hepatomegalia, diabetes y baja estatura. Sin embargo, algunos casos presentan un inicio tardío de los síntomas relacionados con los músculos. La debilidad muscular observada en pacientes con NLSDM se atribuye a la alteración en la descomposición lipolítica de los depósitos de triacilglicerol (TAG, por sus siglas en inglés) en los músculos, lo que interrumpe la producción de energía. Un sello distintivo de la NLSDM es la vacuolización de los leucocitos con LDs, conocida como anomalía de Jordans, que debería impulsar la realización de pruebas genéticas para detectar mutaciones en ATGL.
Este informe presenta el caso de un hombre chino de 50 años con NLSDM, caracterizado por HCM y miopatía esquelética. El paciente fue admitido en el hospital el 2 de julio de 2019 debido a una debilidad muscular proximal progresiva que había persistido durante 21 años. Diez años antes de la admisión, había dejado de poder trabajar y solo podía realizar actividades diarias básicas. Siete años antes, se le diagnosticó «engrosamiento del tabique ventricular, HCM apical» mediante ecocardiografía y tenía niveles elevados de creatina quinasa. Alrededor del mismo tiempo, comenzó a experimentar dolor muscular y articular intermitente. El examen físico reveló una fuerza muscular proximal en ambos miembros superiores de nivel 2, con una fuerza muscular distal de nivel 5. La fuerza muscular proximal del miembro inferior izquierdo era de nivel 4, y la fuerza distal del miembro inferior era de nivel 5. La dorsiflexión del pie izquierdo era de nivel 4. El paciente no pudo completar la prueba dedo-nariz ni la prueba de rotación, aunque la prueba del tendón calcáneo fue precisa. La electromiografía y las pruebas de potenciales evocados somatosensoriales no mostraron anomalías. Un examen patológico del músculo cuádriceps del muslo izquierdo reveló una deposición significativa de LDs, atrofia de las fibras musculares y tinción oscura de citocromo C oxidasa, consistente con miopatía. La agrupación de tipos de fibras sugirió la participación de nervios periféricos. No se observaron cambios patológicos típicos de distrofia muscular o enfermedad muscular inflamatoria. Las pruebas genéticas en ese momento no revelaron mutaciones en el gen ETFDH. Los niveles elevados de ácidos orgánicos en la orina, como el ácido oxálico y el ácido 3-hidroxipropiónico, indicaron un trastorno nutricional. Se inició un tratamiento con vitamina B2 y complejo de vitamina B, pero los síntomas del paciente no mejoraron en cinco años, y su debilidad muscular empeoró. Seis meses antes de la admisión, necesitaba ayuda para levantarse y vestirse. Cinco días antes de la admisión, fue encontrado inconsciente con cianosis y sufrió un paro cardíaco, lo que requirió reanimación cardiopulmonar. Al llegar al Departamento de Emergencias, el análisis de gases en sangre arterial indicó una presión parcial de dióxido de carbono superior a 140 mmHg. Se administró intubación endotraqueal y norepinefrina, y recuperó la conciencia dos horas después. Una tomografía computarizada (TC) del cerebro no mostró anomalías, pero la TC de tórax reveló consolidación parcheada bilateral en los lóbulos inferiores de los pulmones. El paciente fue admitido para evaluación de destete. Tenía antecedentes de hipertensión arterial y se había casado a los 21 años. Sus padres habían fallecido, y su hermano menor había desarrollado debilidad muscular 30 años antes.
Al ingreso, los signos vitales del paciente eran normales. Estaba despierto, alerta y completamente orientado. El examen físico reveló crepitantes húmedos en los lóbulos inferiores de ambos pulmones, atrofia muscular de las extremidades, fuerza muscular de nivel 2+ en los miembros superiores, fuerza muscular de nivel 3 en los miembros inferiores y reflejos tendinosos debilitados. Las anomalías de laboratorio incluyeron un nivel de alanina aminotransferasa de 51 U/L (rango normal, <40 U/L), hipoalbuminemia (nivel de albúmina 29,1 g/L; rango normal, 35–52 g/L), un nivel de isoenzima de creatina quinasa de 6,28 ng/mL (rango normal, 0,3–4 ng/mL) y un nivel de troponina I de 1,0 ng/mL (rango normal, <0,04 ng/mL). La broncoscopia fue generalmente normal, con una pequeña cantidad de flema blanca en la tráquea. El cultivo bacteriano del lavado broncoalveolar detectó Pseudomonas aeruginosa (5 × 10^3 unidades formadoras de colonias por mililitro), que era sensible a cefalosporinas y aminoglucósidos. El electrocardiograma del paciente mostró elevación del segmento ST en las derivaciones V1 y V2 y depresión en las derivaciones V3 y V4. La ecocardiografía reveló HCM del ápice cardíaco con derrame pericárdico, cardiopatía congénita con defecto del tabique auricular y marcado engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo. La ecografía del diafragma indicó adelgazamiento bilateral del diafragma con parálisis del diafragma izquierdo. La ecografía del cuádriceps femoral mostró estructuras borrosas con un ángulo de penación poco claro.
Las consultas cardiológicas y neurológicas recomendaron una biopsia miocárdica para determinar la causa de la lesión miocárdica inexplicable y pruebas genéticas para identificar el tipo de enfermedad de deposición lipídica. Se realizó secuenciación completa del exoma utilizando muestras de ADN de sangre periférica. La caracterización histoquímica de la biopsia miocárdica mediante tinción de hematoxilina-eosina mostró degeneración vacuolar de los cardiomiocitos. La tinción de Masson reveló hiperplasia leve del tejido fibroso mesenquimal. La microscopía electrónica confirmó una acumulación excesiva de LDs y un aumento de las fibras de colágeno intersticiales, sin signos de alteración mitocondrial o acumulación de glucógeno. La secuenciación de Sanger validó una nueva mutación homocigótica, c.187+1G>A, en PNPLA2. El cribado familiar mostró que el hijo y la hija del paciente eran heterocigotos para esta mutación.
La evaluación de destete mediante una prueba de respiración espontánea (SBT, por sus siglas en inglés) fracasó, ya que la saturación de oxígeno cayó al 80%, y el paciente experimentó disnea evidente después de cinco minutos. Se realizó una traqueotomía, y se administró cefoperazona sulbactam para tratar la neumonía adquirida en el hospital. Se insertaron tubos gástricos permanentes para la nutrición enteral. Al alta el 22 de julio de 2019, se le prescribió al paciente la administración oral a largo plazo de butilftalida, L-carnitina, vitamina B2 y complejo de vitamina B.
La NLSDM ha sido reportada genéticamente en todo el mundo, con disfunción cardíaca observada en muchos casos. Los estudios sugieren que el sexo puede influir en la expresión clínica de la NLSDM, y tanto hombres como mujeres con HCM pueden morir de insuficiencia cardíaca. Más del 90% de los pacientes con NLSDM con afectación cardíaca portan mutaciones dañinas en PNPLA2 que resultan en la falta de producción o función de la proteína ATGL. La deficiencia de ATGL conduce a la acumulación de triglicéridos reesterificados en los cardiomiocitos, causando HCM e insuficiencia cardíaca. Los pacientes con mutaciones de sentido erróneo que preservan parcialmente la actividad lipasa generalmente no tienen afectación cardíaca. El seguimiento a largo plazo de la función cardíaca es esencial para estos pacientes. Además, se han reportado hepatomegalia, diabetes y pancreatitis en pacientes con NLSDM, lo que justifica exámenes bioquímicos sanguíneos regulares.
Actualmente, no existe una terapia específica para la NLSDM. Aunque la carnitina oral ha mostrado alguna mejora, estos hallazgos no han sido confirmados. La terapia de reemplazo enzimático, como se usa en la enfermedad de almacenamiento de glucógeno, puede ser una opción de tratamiento potencial. Los agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR, por sus siglas en inglés)-α se utilizan para reducir los TAGs séricos y movilizar los lípidos de las LDs. Los avances recientes incluyen el uso de agonistas de PPARγ, como el bezafibrato, que han mostrado beneficios en fibroblastos de pacientes con deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II. En estudios en humanos, el tratamiento con bezafibrato en individuos con NLSDM redujo significativamente la grasa cardíaca y muscular. En casos de cardiopatía arritmogénica grave, puede ser necesario un desfibrilador. El ejercicio físico y la rehabilitación muscular son importantes para activar el metabolismo lipídico.
La identificación y análisis de las mutaciones en PNPLA2 son cruciales para desarrollar terapias más eficientes y dirigidas. Los reportes de NLSDM en individuos chinos son raros, y el inicio típicamente ocurre en adultos. La secuenciación de los genes de todos los miembros de la familia del paciente puede ayudar a determinar la separación de linaje común. Los médicos deberían considerar las distrofias musculares como un diagnóstico diferencial para el destete difícil causado por debilidad muscular esquelética en presencia de miocardiopatías.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002004