Honokiol Atenúa la Fisión Mitocondrial y la Apoptosis Celular mediante la Activación de Sirt3 en la Hemorragia Intracerebral
La hemorragia intracerebral (HIC) es una enfermedad cerebrovascular devastadora con alta mortalidad y morbilidad. A pesar de investigaciones extensas, no se han logrado avances significativos en tratamientos definitivos en los últimos años. Los procesos fisiopatológicos posteriores a la HIC se clasifican en dos etapas: la lesión cerebral primaria, causada por la expansión mecánica del hematoma, y la lesión cerebral secundaria (LCS), que incluye estrés oxidativo, reacciones inflamatorias y disfunción mitocondrial. La LCS puede exacerbar las lesiones primarias, induciendo apoptosis neuronal y déficits neurológicos graves. Aunque existen múltiples estrategias terapéuticas dirigidas a la LCS, los resultados en pacientes con HIC siguen siendo insatisfactorios. Por ello, es esencial encontrar métodos efectivos para reducir la LCS.
Las mitocondrias son orgánulos dinámicos cuya fusión y fisión responden a cambios en la demanda y disponibilidad energética. La ruptura de este equilibrio, caracterizada por una mayor fisión mitocondrial, se ha observado en lesiones cerebrales post-HIC. La proteína relacionada con la dinamina 1 (Drp1), una GTPasa, es un regulador esencial de la fisión mitocondrial. La actividad de Drp1 depende de la relación entre sus fosforilaciones en Ser-616 (activadora) y Ser-637 (inhibitoria). Un aumento en la fisión mitocondrial induce la liberación de citocromo c y la apertura prolongada de poros de transición de permeabilidad mitocondrial, culminando en apoptosis. La inhibición de esta fisión reduce el daño cerebral inducido por HIC.
La sirtuína-3 (Sirt3), una desacetilasa dependiente de NAD+ localizada en mitocondrias, ha demostrado inhibir la fisión mitocondrial y la apoptosis en modelos de daño hepático, cardíaco y cerebral. Sin embargo, su papel en la HIC sigue sin dilucidarse.
El honokiol (HKL), un polifenol bioactivo de Magnolia grandiflora, posee propiedades neuroprotectoras debido a su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Estudios previos indican que el HKL promueve la fusión mitocondrial y la supervivencia neuronal mediante la vía Sirt3/AMPK en hemorragia subaracnoidea y protege contra daños por isquemia-reperfusión. Sin embargo, su efecto en la HIC pura y su relación con la fisión mitocondrial son desconocidos. Este estudio exploró los mecanismos del HKL en la apoptosis y fisión mitocondrial post-HIC, excluyendo los efectos de la hiperglucemia.
Metodología
Se estableció un modelo in vivo de HIC en ratas mediante inyección de sangre autóloga en los ganglios basales. Células PC12 fueron estimuladas con hemina para simular HIC in vitro. Se evaluaron déficits neurológicos mediante puntuaciones mNSS y pruebas de laberinto de agua de Morris. Se utilizaron tinciones de Hematoxilina-Eosina (HE) y TUNEL para analizar daño histológico y apoptosis. La expresión de proteínas se cuantificó mediante Western blot e inmunofluorescencia. La función mitocondrial se evaluó midiendo niveles de ATP.
Resultados
El HKL mejoró los déficits neurológicos a corto y largo plazo en ratas con HIC. Redujo el daño histopatológico y la apoptosis, restauró los niveles de ATP y disminuyó la expresión de Bax y caspasa-3 activada, mientras aumentó Bcl-2. In vitro, el HKL incrementó la viabilidad celular y redujo la liberación de LDH en células PC12 expuestas a hemina. La fosforilación de Drp1 en Ser616 y su translocación mitocondrial aumentaron post-HIC, pero el HKL revirtió estos efectos, favoreciendo la fosforilación en Ser637. Estos cambios fueron mediados por Sirt3, ya que el inhibidor 3-TYP bloqueó la acción del HKL.
Conclusión
El HKL atenúa la fisión mitocondrial y la apoptosis en modelos de HIC mediante la activación de Sirt3, mejorando la función neurológica. Este estudio sugiere al HKL como un agente terapéutico prometedor para reducir el daño cerebral post-HIC.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002178