Hepatitis D: Avances y Desafíos
La infección por el virus de la hepatitis D (VHD) representa la forma más grave de hepatitis viral, caracterizada por una progresión rápida hacia la cirrosis, la descompensación hepática y el carcinoma hepatocelular (CHC). A pesar de haber sido descubierto hace más de 40 años, el VHD ha recibido una atención limitada tanto por parte de la comunidad científica como del público en general. Combatir eficazmente la hepatitis D requiere un conocimiento científico avanzado y esfuerzos colaborativos de múltiples partes interesadas. Esta revisión enfatiza los avances recientes en la virología, epidemiología, características clínicas, tratamiento y prevención del VHD, al mismo tiempo que destaca los desafíos restantes y las oportunidades para el progreso en este campo.
Introducción
La hepatitis viral causada por virus hepatotrópicos es un importante problema de salud pública global. En 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) adoptó una estrategia dirigida a eliminar la hepatitis viral para 2030, centrándose principalmente en las infecciones por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC). Sin embargo, el virus de la hepatitis D (VHD), un virus satélite que coinfecta con el VHB, ha sido en gran medida ignorado. Se estima que aproximadamente 240 a 350 millones de personas en todo el mundo viven con una infección crónica por VHB, y la coinfección por VHD exacerba la gravedad de la hepatitis viral aguda y crónica. El VHD es un contribuyente importante a la cirrosis, el CHC y la mortalidad asociados con la hepatitis viral. Aumentar la conciencia y la investigación es esencial para desarrollar estrategias específicas para prevenir y controlar la infección por VHD.
Virología del VHD
El VHD fue identificado por primera vez en la década de 1970 en biopsias hepáticas y suero de pacientes con VHB crónico que experimentaban hepatitis grave. El Comité Internacional de Taxonomía de Virus clasifica al VHD como el miembro arquetípico de la familia Deltaviridae, representando el género Deltavirus. Recientemente, se han descubierto virus similares al VHD (deltavirus) en una amplia gama de huéspedes, incluyendo aves, serpientes, roedores, ciervos de cola blanca, marmotas, peces, anfibios e incluso invertebrados. Esto sugiere que el VHD tiene una historia evolutiva mucho más larga de lo que se pensaba anteriormente, aunque su origen sigue siendo incierto.
El VHD es un virus de ARN defectuoso que depende completamente de las enzimas celulares para la replicación del genoma y del VHB para su propagación en los hepatocitos. Tras la entrada, tanto el ARN genómico (gRNA) como el ARN antigenómico (agRNA) se sintetizan por las ARN polimerasas dependientes de ADN de la célula huésped mediante un mecanismo de círculo rodante doble. El genoma del VHD codifica solo un marco abierto de lectura funcional para la traducción de dos isoformas del antígeno delta de la hepatitis (HDAg): el HDAg pequeño (S-HDAg) y el HDAg grande (L-HDAg). Tras las modificaciones postraduccionales, las proteínas HDAg se ensamblan con el gRNA del VHD para formar ribonucleoproteínas (RNP) del VHD, que luego son envueltas por tres proteínas de la envoltura del VHB (antígeno de superficie pequeño/mediano/grande del VHB, S/M/L-HBsAg) para generar partículas infecciosas del VHD. El VHD comparte las mismas proteínas de la envoltura y el receptor de entrada, el polipéptido transportador de taurocolato de sodio (NTCP), con el VHB, lo que explica el tropismo hepático de ambos virus.
Estudios recientes han demostrado que las RNP del VHD pueden ser empaquetadas artificialmente en envolturas de varios virus no relacionados con el VHB, como el hepacivirus, el flavivirus y el vesiculovirus, permitiendo la salida de las RNP del VHD de las células infectadas y la posterior entrada en líneas celulares que expresan sus respectivos receptores. En ratones humanizados, la monoinfección por VHD puede persistir intrahepáticamente durante al menos seis semanas en ausencia de VHB, y las partículas infecciosas del VHD pueden liberarse tras la superinfección por VHB. Estos hallazgos desafían la noción de un proceso de coevolución entre los deltavirus y los hepadnavirus y resaltan la necesidad de más investigación en la virología del VHD.
Clasificación del Genoma
El VHD es el virus humano más pequeño, con un genoma de ARN circular de cadena simple negativa (ssRNA) compuesto por aproximadamente 1672 a 1697 nucleótidos, dependiendo de la cepa. El VHD exhibe una alta diversidad genética, con una divergencia de nucleótidos entre diferentes cepas que supera el 35%. Se ha reportado recombinación homóloga entre diferentes cepas de VHD en pacientes con infecciones multi-cepa y observada en entornos de laboratorio. Sin embargo, los recombinantes del VHD son raros y no se propagan ampliamente como formas recombinantes circulantes.
Durante la replicación viral, están presentes tres formas de ARN del VHD: gRNA, agRNA y ARN mensajero. Esto ha llevado a inconsistencias en la clasificación de las secuencias del VHD en las bases de datos públicas. Se ha propuesto un sistema de clasificación estandarizado, agrupando las cepas del VHD en ocho genotipos y 18 subtipos. Este sistema tiene como objetivo evitar posibles inconsistencias en futuras investigaciones y en el manejo clínico.
Epidemiología
El primer intento de estimar la epidemiología regional del VHD se realizó en América del Sur en 1996, basado en datos de las décadas de 1980 y 1990. Este estudio concluyó que aproximadamente el 5% de los portadores de VHB en América del Sur estaban coinfectados con VHD, lo que equivale a 300,000 personas en la región en ese momento. Estimaciones globales posteriores han variado ampliamente, con estudios recientes sugiriendo que la prevalencia del VHD entre los portadores de VHB oscila entre el 4.5% y el 13.02%, correspondiente a 12 a 60 millones de infecciones en todo el mundo.
La prevalencia del VHD varía significativamente entre diferentes poblaciones y regiones. Se observan altas tasas de prevalencia en usuarios de drogas intravenosas, individuos coinfectados con VHC y pacientes coinfectados con VIH. Por ejemplo, la prevalencia en usuarios de drogas intravenosas puede alcanzar hasta el 80% en algunos países. En contraste, la prevalencia es mucho menor en donantes de sangre y portadores asintomáticos de VHB.
Geográficamente, los genotipos del VHD exhiben patrones de distribución distintos: el genotipo 1 está extendido en todo el mundo; los genotipos 2 y 4 se encuentran principalmente en Asia; el genotipo 3 se encuentra en América del Sur; y los genotipos 5 a 8 se encuentran en África. La coexistencia de genotipos específicos de VHB y VHD en regiones particulares puede influir en las tasas de prevalencia del VHD. Sin embargo, se necesitan estudios epidemiológicos a gran escala para validar este concepto.
Características Clínicas
La coinfección o superinfección por VHD y VHB presenta características clínicas distintas. La mayoría de los casos de coinfección en adultos inmunocompetentes pueden eliminar espontáneamente el virus. Sin embargo, aquellos que no logran eliminar el VHB a menudo progresan a una coinfección crónica. La superinfección, que ocurre cuando el VHD infecta a un individuo crónicamente infectado con VHB, generalmente exacerba la hepatitis B crónica preexistente.
La exposición al VHD puede resultar en una variedad de resultados, desde infección asintomática hasta insuficiencia hepática aguda y letalidad. La hepatitis D crónica está asociada con la forma más grave de hepatitis viral crónica, con una progresión rápida hacia la fibrosis, la cirrosis y la descompensación hepática. Estudios longitudinales han demostrado que una gran proporción de pacientes con hepatitis D crónica progresan a cirrosis dentro de los cinco años y a CHC dentro de los diez años. El genotipo del VHD también influye en el resultado de la enfermedad, con el VHD-1 y el VHD-3 asociados con hepatitis más grave que el VHD-2 y el VHD-4.
Desarrollo Terapéutico
Durante décadas, el interferón pegilado (IFN) alfa ha sido el único régimen de tratamiento recomendado por las guías internacionales. Sin embargo, la respuesta virológica sostenida a largo plazo se logra solo en una minoría de pacientes. Los avances recientes en la virología del VHD han llevado a la exploración de nuevas opciones terapéuticas dirigidas a diferentes etapas del ciclo de vida del VHD.
El bulevirtide (Hepcludex), aprobado en Europa en 2020, es un lipopéptido administrado por vía subcutánea que inhibe la entrada del VHB/VHD en los hepatocitos. El lonafarnib, un inhibidor de la farnesil-transferasa administrado por vía oral, bloquea la prenilación del L-HDAg, inhibiendo el ensamblaje del virión. El REP2139, un polímero de ácido nucleico, bloquea selectivamente el ensamblaje de partículas subvirales y disminuye los niveles de ARN del VHD en suero. Estas nuevas terapias ofrecen esperanza para un tratamiento más efectivo de la infección por VHD.
Prevención
Dado que el VHD se transmite solo en el contexto de la infección por VHB, la inmunización contra el VHB en la población general debería proteger contra la transmisión del VHD. La implementación global de la vacuna contra la hepatitis B ha llevado a una disminución dramática en el número de portadores de HBsAg. Sin embargo, la carga global del VHD sigue siendo sustancial, lo que resalta la necesidad de una mayor conciencia, detección e intervenciones, particularmente en poblaciones de alto riesgo.
Resumen y Perspectiva
El VHD es un virus satélite peculiar con características virológicas únicas. Se ha logrado un progreso significativo en la comprensión del ciclo de vida del VHD, pero se necesita más investigación para explorar las interacciones virus-huésped y el posible origen del VHD. La estimación precisa de la carga global del VHD requiere estudios epidemiológicos de alta calidad y herramientas de diagnóstico estandarizadas. El desarrollo terapéutico ha logrado avances importantes, con el bulevirtide siendo un ejemplo exitoso. El desarrollo de nuevos modelos in vitro se espera que conduzca al descubrimiento de más opciones terapéuticas. Sin embargo, muchos desafíos permanecen en la lucha contra la hepatitis D, requiriendo esfuerzos conjuntos de múltiples partes interesadas para mejorar la investigación, la salud pública y la atención al paciente, contribuyendo a la misión global de eliminar la hepatitis viral para 2030.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002011