Ferroptosis y su papel emergente en la pancreatitis aguda
La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad inflamatoria del páncreas, común y potencialmente mortal. Aunque la mayoría de los casos son autolimitados, hasta el 20% de los pacientes desarrollan PA grave (PAG), que puede progresar a síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y disfunción multiorgánica, afectando pulmones, riñones, hígado y corazón. Los sobrevivientes suelen presentar secuelas a largo plazo, como hiperglucemia crónica post-PA, insuficiencia exocrina pancreática y pancreatitis crónica. La falta de tratamientos específicos contribuye a las altas tasas de mortalidad y morbilidad, destacando la necesidad de investigar los mecanismos patogénicos de la PA. La ferroptosis, una forma recién descubierta de muerte celular regulada (MCR), ha surgido como un actor crítico en la PA y sus complicaciones. Originalmente descrita en células cancerosas, se caracteriza por acumulación de hierro, agotamiento de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) en membranas plasmáticas y muerte celular independiente de caspasas. Está implicada en diversas enfermedades, como trastornos neurológicos, infarto de miocardio, daño por isquemia/reperfusión y cáncer. Estudios recientes también resaltan su papel en la PA, el cáncer pancreático y complicaciones relacionadas, como lesión pulmonar aguda (LPA) y lesión renal aguda (LRA). Este artículo revisa exhaustivamente la ferroptosis y su asociación con los mecanismos fisiopatológicos de la PA, ofreciendo nuevas perspectivas terapéuticas.
Introducción a la pancreatitis aguda
La PA tiene etiologías diversas. Los cálculos biliares son la causa más frecuente (40-50%), seguidos del consumo de alcohol (20%). Otras causas incluyen fármacos, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), hipercalcemia, hipertrigliceridemia, infecciones, factores genéticos, enfermedades autoinmunes y trauma quirúrgico. A pesar de avances en su comprensión, los mecanismos exactos siguen siendo elusivos. Investigaciones recientes han elucidado el daño de los acinares mediado por calcio, el papel de los canales de entrada de calcio operados por almacenamiento y los poros de transición de permeabilidad mitocondrial. La respuesta a proteínas desplegadas (UPR) y la autofagia actúan como mecanismos citoprotectores que previenen el estrés del retículo endoplásmico (RE), apoptosis y necrosis. Además, los ácidos grasos insaturados (AGI) se han vinculado al fallo orgánico pancreático. Diversas formas de MCR, como apoptosis, piroptosis, autofagia y necroptosis, son cruciales en la patogénesis de la PA. La ferroptosis, una MCR reciente, ha ganado atención por su papel en la PA. Estudios demuestran que su inhibición reduce el estrés oxidativo (ROS) y la inflamación durante la PA, ejerciendo efectos protectores contra fallos multiorgánicos, como la LRA en la PAG, evidenciando la estrecha relación entre ferroptosis y PA.
Antecedentes de la ferroptosis
La ferroptosis fue descrita en 2012 por el laboratorio del Dr. Brent R. Stockwell. Inicialmente observada en células tratadas con erastina y RSL3, se definió formalmente en 2018 como «una MCR iniciada por perturbaciones oxidativas del microambiente intracelular, regulada constitutivamente por GPX4 e inhibible con quelantes de hierro y antioxidantes lipofílicos». Las células ferroptóticas exhiben cambios necróticos, como pérdida de integridad membranal, hinchazón de orgánulos y condensación cromatínica moderada. Microscópicamente, presentan mitocondrias encogidas, ultraestructura electrodensa, reducción de crestas y ruptura de la membrana externa. Dinámicamente, la peroxidación lipídica aumenta la permeabilidad y disponibilidad de oxidantes, culminando en muerte celular. La ferroptosis integra redes metabólicas de hierro, selenio, aminoácidos, lípidos y química redox.
Factores clave de la ferroptosis
GPX4
GPX4 regula la ferroptosis al convertir glutatión (GSH) en GSSG y peróxidos lipídicos (PLOOH) en alcoholes (PLOH), reduciendo el ROS. La NADPH actúa como donante de electrones. GPX4 existe en subtipos mitocondriales, citoplasmáticos y nucleares, aunque su regulador primario sigue sin esclarecerse. También inhibe apoptosis, necroptosis y piroptosis, sugiriendo que la peroxidación lipídica podría ser una señal común de MCRs. GPX4 puede inhibirse directamente (p. ej., con RSL3) o mediante agotamiento de GSH. Su inhibición aumenta la sensibilidad a la ferroptosis.
Araquidonato lipoxigenasas (ALOXs)
Las ALOXs son dioxigenasas dependientes de hierro que catalizan la inserción de oxígeno en AGPI como el ácido araquidónico (AA) y linoleico. Entre las seis ALOXs humanas, ALOX5, ALOX12, ALOX15, ALOX15B y ALOXE3 promueven ferroptosis de manera celulo-específica. Ratones deficientes en ALOX5 muestran reducción de inflamación y daño orgánico, incluido pancreático.
Ácidos grasos
Los AGPI, como AA y ácido adrenico, promueven ferroptosis, mientras los monoinsaturados (AGMI), como el oleico, la inhiben. Enzimas como ACSL4 y LPCAT3 incorporan AGPI a membranas, facilitando su peroxidación.
Sistema Xc⁻
Este antiportador de cistina/glutamato (compuesto por SLC7A11 y SLC3A2) importa cistina y exporta glutamato. Su inhibición reduce los niveles de cisteína y GSH, aumentando la ferroptosis. La expresión de SLC7A11 está regulada por TP53, Nrf2, BAP1, MUC1 y Beclin-1, siendo un regulador clave aguas arriba.
Hierro
El hierro intracelular se regula rigurosamente. Proteínas reguladoras (IRP1/IRP2) modulan las concentraciones de Fe²⁺, mientras proteínas de almacenamiento (ferritina) y transporte mantienen la homeostasis. Quelantes como deferoxamina (DFO) inhiben la ferroptosis y se prueban en ensayos clínicos para enfermedades neurodegenerativas.
Inductores e inhibidores de ferroptosis
Se induce mediante vías externas (inhibición de Xc⁻ o activación de transportadores de hierro) o internas (bloqueo de enzimas antioxidantes como GPX4). Los inductores se clasifican en inhibidores de Xc⁻, inhibidores de GPX4 y compuestos que agotan GSH. Los inhibidores incluyen antioxidantes lipofílicos (ferrostatin-1), quelantes de hierro (DFO) y AGPI deuterados.
Metabolismo y ferroptosis
Tres vías principales regulan la ferroptosis: (1) GSH/GPX4, sistema Xc⁻, transulfuración y eje p53; (2) metabolismo del hierro regulado por ATG5-ATG7 y NCOA4; y (3) metabolismo lipídico mediado por p53, ALOX15, ACSL4 y LPCAT3. Otras vías incluyen GCH1-BH4, E-cadherina-NF2-Hippo-YAP y FSP1-CoQ10-NADPH, interconectadas con procesos metabólicos y organelos subcelulares.
Ferroptosis y pancreatitis aguda
La ferroptosis se vincula a PA mediante peroxidación lipídica y producción de ROS. El páncreas, órgano con alto almacenamiento de hierro, es especialmente susceptible. Exploramos sus mecanismos:
Metabolismo oxidativo lipídico
La peroxidación de AGPI, especialmente AA, desestabiliza membranas. En PA, los triglicéridos pancreáticos liberan AGI que inhiben complejos mitocondriales, aumentan mediadores inflamatorios y combinan con Ca²⁺ (saponificación). Estudios sugieren que la pérdida de ARNTL (proteína circadiana) aumenta la susceptibilidad a ferroptosis al reducir antioxidantes como SLC7A11 y GPX4.
Metabolismo de GSH
La vía Xc⁻-GSH-GPX4 es clave. En PA, el daño acinar e inmunocitos liberan radicales libres, aumentando MDA y reduciendo SOD y GSH. La depleción de GSH en tejido pancreático es un signo temprano de PA. La expresión de SLC7A11 disminuye en modelos murinos de PA, aunque su papel exacto es incierto.
Metabolismo del hierro
La sobrecarga de hierro en páncreas exacerba el daño pancreático. Dietas ricas en hierro o knockout de GPX4 promueven pancreatitis experimental en ratones, reversible con inhibidores como liproxstatina-1. El hierro también participa en fallo de células β pancreáticas, aunque se requieren más estudios.
ROS en PA
Los ROS, generados por mitocondrias y enzimas lipídicas, actúan como señales que desencadenan MCRs. En PA, elevan MDA, reducen antioxidantes e impulsan inflamación. Terapias antioxidantes reducen necrosis acinar en modelos animales.
Vía p62-Kelch-Keap1-Nrf2
Nrf2 regula genes antioxidantes, incluidos GSH, NADPH y metabolismo del hierro. Su activación aumenta HO-1, inhibiendo ferroptosis. En PA, Nrf2 reduce daño pancreático al mitigar estrés oxidativo. HO-1 también inhibe NF-κB, protegiendo contra PA.
Otras vías relacionadas
La vía NADPH-FSP1-CoQ10 inhibe ferroptosis al reducir CoQ10, cuyos suplementos atenúan daño pancreático y pulmonar. La vía GCH1-BH4, con propiedades antioxidantes, podría proteger contra PA inducida por L-arginina. La vía NUPR1-LCN2 reduce acumulación de hierro y daño oxidativo. La depleción de LCN2 exacerba PA, prevenible con inhibidores como DFO.
Ferroptosis y otras MCRs
Autofagia
Proceso catabólico que degrada componentes citoplasmáticos. Su alteración en PA activa tripsinógeno y disfunción mitocondrial. Genes como ATG5 y ATG7 regulan ferroptosis mediante acumulación de hierro. Represores de ferroptosis (SLC7A11, GPX4) son degradados por UPR.
Necroptosis
Mediada por RIPs y MLKL, contribuye al daño acinar en PA. Sinergiza con ferroptosis en LRA: ferroptosis domina etapas tempranas y necroptosis las tardías. Inhibidores como LIP-1 reducen inflamación y peroxidación lipídica en PAG.
Reparación membranal
La ferroptosis daña membranas, reparables por GPX4, AIFM2 o transporte vesicular. Los complejos ESCRT-III reparan membranas durante ferroptosis, reduciendo peroxidación. La downregulación de CHMP5 (componente ESCRT-III) aumenta susceptibilidad a ferroptosis.
Ferroptosis e inmunidad
Las células ferroptóticas liberan DAMPs (HMGB1, ADN) y productos de oxidación lipídica, exacerbando inflamación y daño tisular. Este mecanismo también se explora en terapias antitumorales.
Conclusión y perspectivas
La ferroptosis es una MCR única impulsada por peroxidación lipídica dependiente de hierro, con implicaciones en daño orgánico y enfermedades degenerativas. Ofrece blancos terapéuticos potenciales para cáncer, isquemia y PA. Sin embargo, persisten interrogantes sobre sus mecanismos aguas abajo, funciones fisiológicas y crosstalk con otras MCRs. Futuras investigaciones deberán esclarecer cómo manipularla para mejorar el tratamiento y pronóstico de la PA.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002096