Contribuciones y desempeño pronóstico de los reguladores de ARN m7G en el adenocarcinoma pancreático
El adenocarcinoma pancreático (PAAD) es una causa principal de mortalidad por cáncer endocrino a nivel mundial, representando una carga significativa para la salud pública. La formación del PAAD es un proceso biológico complejo que involucra múltiples genes y etapas evolutivas. La inestabilidad epigenética o genómica podría contribuir al mal pronóstico de los pacientes con PAAD. La metilación del ARN, particularmente la N7-metilguanosina (m7G), ha surgido como un proceso fundamental en la regulación epigenética. Los ARN largos no codificantes (lncARN) modulan la expresión génica a diversos niveles, incluyendo el postranscripcional, transcripcional y epigenético. Este estudio investiga sistemáticamente las contribuciones y el rendimiento pronóstico de los reguladores de ARN m7G en pan-cáncer, con enfoque específico en el PAAD.
Se utilizaron perfiles de expresión de ARNm, datos de variación en el número de copias (CNV) y características clínicas correspondientes de la base de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA). Se realizó un panorama pan-cáncer de las variaciones de los reguladores de ARN m7G utilizando datos de CNV de TCGA. La expresión diferencial de ARNm y el rendimiento pronóstico de estos reguladores se analizaron en varios tipos de cáncer mediante R y TBtools, presentando los resultados en mapas de calor.
Para el análisis detallado del PAAD, se obtuvieron datos transcriptómicos y clínicos de tejidos tumorales y pancreáticos normales de TCGA, el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC) y el proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx). Tras transformación log2 y corrección de lotes, se incluyeron 178 muestras tumorales y 171 normales de TCGA/GTEx, y 82 tumorales de ICGC. Se identificaron 27 reguladores de metilación m7G con datos completos de expresión y supervivencia.
Los lncARN se separaron mediante Perl, y se calcularon coeficientes de correlación de Pearson entre reguladores m7G y lncARN usando la función «cor.test» en R. Se seleccionaron 277 lncARN relacionados con m7G (coeficiente >0.4; p<0.001). Los genes diferencialmente expresados (DEG) se identificaron con el paquete limma. El análisis de Cox univariado determinó reguladores y lncARN asociados al pronóstico. Los DEG con valor pronóstico se fusionaron para construir una firma de riesgo.
Mediante el paquete «ConsensusClusterPlus», las muestras de PAAD en TCGA se clasificaron en dos conglomerados. El conglomerado 2 mostró menor supervivencia y asociación con estadio y grado tumoral. Los DEG entre conglomerados se enriquecieron en respuesta inflamatoria aguda, actividad de receptores de señalización, procesamiento proteico y vías como adhesión celular y metabolismo de glutatión.
Se desarrolló una firma pronóstica relacionada con m7G (m7G-RPS) mediante regresión LASSO en una cohorte de entrenamiento (n=89). Los pacientes se estratificaron en grupos de alto y bajo riesgo según la puntuación mediana. El grupo de alto riesgo mostró peor pronóstico en todas las cohortes (prueba1: n=88; prueba2: n=177; prueba3: n=82). Las curvas ROC mostraron valores AUC satisfactorios a 1, 3 y 5 años. Los análisis multivariados confirmaron que m7G-RPS es un indicador pronóstico independiente.
El microambiente tumoral se evaluó mediante algoritmos como TIMER y CIBERSORT. El grupo de alto riesgo presentó menor respuesta inmunitaria y expresión reducida de puntos de control como BLTA, FGL1 y CD40LG, junto a sobreexpresión de TNFSF4 y CD276.
Este trabajo fue apoyado por el Equipo de Talentos Líderes del Programa de Apoyo para la Innovación de Talentos de Alto Nivel de Dalian (2019) y los Proyectos Clave de la Fundación de Capacitación en el Extranjero para Instituciones de Educación Superior de Liaoning, China.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002179