Características atípicas en dos pacientes adultos con síndrome de Cockayne y análisis de la correlación genotipo-fenotipo
El síndrome de Cockayne (SC) es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo raro, descrito por primera vez en 1936. Caracterizado por retraso progresivo del crecimiento, microcefalia y un conjunto de características como fotosensibilidad cutánea, disfunción neurológica y envejecimiento prematuro, el SC exhibe una heterogeneidad clínica considerable. La enfermedad se clasifica en tres subtipos (SC I, II y III) según su gravedad, siendo el SC III la forma más leve. Más del 65% de los casos de SC se asocian con variantes patogénicas bialélicas en ERCC6 (CSB), un gen crítico para la reparación del ADN acoplada a la transcripción. Este informe detalla dos hermanos adultos con fenotipos leves de SC portadores de una nueva mutación en el sitio de empalme de ERCC6, aportando perspectivas sobre las correlaciones genotipo-fenotipo en el SC.
Presentación clínica de los hermanos
Los dos hermanos afectados, un hombre de 30 años (proband, II-2) y su hermana de 33 años (II-1), nacieron de padres chinos consanguíneos. Ambos presentaron historias prenatales y de desarrollo temprano sin complicaciones, con parámetros de nacimiento normales. Sin embargo, posteriormente manifestaron anomalías neurológicas y sistémicas progresivas consistentes con SC.
El probando desarrolló temblores en las manos asociados a la acción a los seis años, que se mantuvieron estables sin progresión. A los 26 años, su talla (168 cm) y peso (49 kg) estaban por debajo del promedio poblacional, aunque su perímetro cefálico (55 cm) era normal. Los hallazgos clínicos incluyeron ojos hundidos, hiperpigmentación cutánea difusa en áreas fotoexpuestas (Figura 1E1, E3), nistagmo horizontal, hiperreflexia en miembros inferiores e inestabilidad de la marcha. La resonancia magnética cerebral reveló atrofia cerebral e hipocampal leve, aumento ventricular y anomalías de señal en tálamos bilaterales (Figura 1E4–7). Estudios de conducción nerviosa confirmaron neuropatía periférica desmielinizante. Notablemente, su visión, audición y estructuras dentales estaban preservadas.
En contraste, la hermana exhibió un fenotipo más severo. Temblores en reposo aparecieron a los ocho años, progresando a comprometer la mandíbula y las manos a los 29 años. Fue diagnosticada con esquizofrenia paranoide a los 26, manifestando alucinaciones auditivas, delirios y conducta desorganizada. Los síntomas psiquiátricos se controlaron con antipsicóticos. A los 30 años, su talla (147 cm) y peso (42.5 kg) estaban significativamente por debajo del promedio, aunque su perímetro cefálico (52 cm) era normal. Presentaba ojos hundidos pronunciados, caries dentales, anomalías dentales (Figura 1F1–2) e hiperpigmentación cutánea extensa (Figura 1F1, F3). Los déficits neurológicos incluían disartria, ataxia cerebelosa, arreflexia y deterioro cognitivo (puntuación MMSE: 17; MoCA: 10). La resonancia magnética cerebral mostró atrofia cerebral e hipocampal grave, leucoencefalopatía y anomalías de señal en el lóbulo parietal derecho (Figura 1F4–7).
Análisis genético y validación funcional
La secuenciación del exoma completo en la familia identificó una variante homocigota en el sitio de empalme (ERCC6 c.543+4A>T) en ambos hermanos, confirmándose heterocigosidad en los padres (Figura 1A–B). Esta variante, ubicada en el sitio donante del intrón 3, estaba ausente en bases de datos públicas (p. ej., gnomAD, HGMD).
Para evaluar su patogenicidad, se realizó un ensayo de empalme con minigenes. Construcciones salvaje (WT) y mutante que contenían el exón 3 de ERCC6 y secuencias intrónicas adyacentes se transfectaron en células HEK293T. El análisis por RT-PCR reveló un skipping del exón 3 de 121 pb en el mutante (Figura 1C–D), confirmando un empalme aberrante. Se predice que esta deleción fuera de marco truncaría la proteína CSB, alterando sus dominios helicasa esenciales para la reparación del ADN.
Correlaciones genotipo-fenotipo en SC relacionado con ERCC6
Para explorar estas relaciones, se realizó un análisis comparativo en 143 pacientes con SC portadores de variantes en ERCC6 (49 en sitios de empalme, 94 no empalme). Los hallazgos clave incluyeron:
- Variantes de empalme y fenotipos leves: Los pacientes con mutaciones en sitios de empalme se asociaron significativamente con SC III (19/49, 38.8%) en comparación con portadores de variantes no empalme (7/94, 7.4%; P <0.001).
- Variantes no empalme y SC I clásico: Las mutaciones no empalme correlacionaron más frecuentemente con SC I severo (31/94, 33.0%) que las de empalme (7/49, 14.3%; P = 0.011).
- Variabilidad clínica: Mientras el retraso mental y la artrogriposis fueron más comunes en casos no empalme, otras características (p. ej., fotosensibilidad, cataratas, neuropatía) no mostraron diferencias significativas.
Estos hallazgos sugieren que las mutaciones en sitios de empalme podrían permitir una función residual de CSB, atenuando la gravedad. Sin embargo, existen excepciones, como la pérdida completa de CSB asociada a fenotipos leves, lo que subraya mecanismos patogénicos complejos.
Características atípicas y expansión del fenotipo del SC
La esquizofrenia paranoide de la hermana representa una manifestación novedosa no reportada previamente en mutaciones de ERCC6. Aunque características neuropsiquiátricas (p. ej., ansiedad, depresión) se han descrito esporádicamente en SC, los síntomas psicóticos amplían el espectro fenotípico. Modificadores ambientales, factores estocásticos o variantes genéticas no descubiertas podrían contribuir a la variabilidad intrafamiliar. La progresión de inicio en la adultez en ambos hermanos desafía la visión tradicional del SC como un trastorno pediátrico. Su supervivencia hasta la adultez resalta la diversidad fenotípica del SC III.
Implicaciones mecanísticas de la variante c.543+4A>T
La mutación c.543+4A>T altera el empalme del exón 3, produciendo probablemente una proteína CSB truncada sin dominios helicasa funcionales. Dado que la actividad helicasa es vital para resolver lesiones que bloquean la transcripción, este defecto deteriora la reparación del daño oxidativo y UV, acelerando la senescencia celular. La fotosensibilidad, hiperpigmentación y neurodegeneración de los hermanos se alinean con este mecanismo. No obstante, la retención parcial de la función de CSB (vía transcritos residuales o empalmes alternativos) podría mitigar la severidad, explicando su curso clínico prolongado.
Consideraciones diagnósticas y terapéuticas
Este estudio refuerza la utilidad de las pruebas genéticas en el diagnóstico de SC, especialmente en casos leves o atípicos. La presentación inicial del probando (temblor aislado y cambios sutiles en resonancia) podría confundirse fácilmente. El reconocimiento temprano es crucial para manejar complicaciones (p. ej., neuropatía, cataratas) y ofrecer consejo genético. Las estrategias terapéuticas siguen siendo de soporte, aunque terapias emergentes que actúan sobre vías de reparación del ADN (p. ej., ribósido de nicotinamida) son prometedoras.
Conclusión
Este informe describe una nueva mutación en el sitio de empalme de ERCC6 (c.543+4A>T) en dos hermanos adultos con SC, expandiendo el espectro genético y clínico de la enfermedad. La asociación de variantes de empalme con fenotipos leves de SC III subraya la importancia de las correlaciones genotipo-fenotipo en el pronóstico y asesoramiento familiar. Los síntomas psiquiátricos de la hermana introducen una manifestación no reconocida previamente, justificando mayor investigación sobre la afectación neuropsiquiátrica en SC. Estos hallazgos mejoran la comprensión del rol de ERCC6 en la patogénesis del SC y enfatizan la necesidad de enfoques de manejo personalizado.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002245