Un caso de miopatía centronuclear relacionada con dynamina 2 de novo con miotonía eléctrica pero no clínica
La miopatía centronuclear (MCN) es una miopatía congénita rara caracterizada por debilidad muscular, atrofia y el hallazgo histopatológico distintivo de núcleos centralizados en las fibras musculares. La dynamina 2 (DNM2), una proteína implicada en el tráfico de membranas y la organización del citoesqueleto, es uno de los genes asociados a la MCN. Este artículo presenta un estudio de caso detallado de un paciente con una mutación de novo en DNM2 que manifiesta miotonía eléctrica sin miotonía clínica, ampliando el espectro fenotípico de los trastornos relacionados con DNM2.
Presentación clínica
Un hombre de 39 años presentó atrofia y debilidad progresiva en las extremidades. Sus síntomas comenzaron en la primera infancia, con hipotonía muscular generalizada al nacimiento y dificultades para correr durante la escuela primaria. En la edad adulta, el paciente exhibía atrofia marcada en músculos faciales y limitación en la aducción ocular izquierda, indicativa de oftalmoparesia. El examen neurológico reveló atrofia y debilidad proximal en miembros superiores, mientras que la debilidad en miembros inferiores era más prominente en regiones distales. Notablemente, el paciente carecía de miotonía clínica espontánea o inducida por percusión, y no había evidencia de hipertrofia muscular.
Los niveles séricos de creatina quinasa (CK) estaban levemente elevados (223 UI/L; normal <170 UI/L), consistentes con daño muscular pero no tan marcados como en distrofias musculares.
Hallazgos electrofisiológicos
Los estudios de conducción nerviosa mostraron velocidades motoras y sensitivas normales, descartando neuropatía periférica. Sin embargo, la electromiografía (EMG) con aguja detectó potenciales de fibrilación y ondas positivas agudas, indicativos de irritabilidad activa de las fibras musculares. Se observaron descargas miotónicas prominentes, caracterizadas por variaciones progresivas en amplitud y frecuencia (patrón «waxing and waning»). Los potenciales de unidad motora en el primer interóseo dorsal, tibial anterior y cuádriceps femoral fueron de corta duración y baja amplitud, con patrones de reclutamiento temprano, confirmando un proceso miopático.
Biopsia muscular e histopatología
La biopsia del músculo bíceps braquial izquierdo mostró núcleos centrales en casi todas las fibras musculares, hallazgo definitorio de MCN. La tinción con nicotinamida adenina dinucleótido tetrazolio reductasa (NADH-TR) reveló aumento de la actividad oxidativa perinuclear y estrías sarcoplasmáticas radiales que se extendían desde los núcleos centrales, creando una apariencia en «rueda de carreta». Patrones similares se observaron en tinciones inmunohistoquímicas para desmina y vimentina, proteínas críticas para la integridad del citoesqueleto. Estos hallazgos resaltan la desorganización estructural dentro de las fibras musculares, probablemente contribuyendo a la fisiopatología de la enfermedad.
Análisis genético
La secuenciación del exoma completo identificó una sustitución heterocigota c.1565G>A en el gen DNM2, resultando en un cambio de arginina a histidina en la posición 522 (R522H). Esta mutación ha sido previamente reportada como patogénica en MCN. Los estudios parentales confirmaron que la mutación fue de novo, ya que ninguno de los progenitores portaba la variante. La mutación R522H reside en el dominio de homología de pleckstrin (PH) de la dynamina-2, región esencial para la interacción con membranas y la actividad GTPasa.
Discusión
Las mutaciones en DNM2 se asocian a un espectro de trastornos neuromusculares, incluyendo MCN autosómica dominante y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Este caso coincide con MCN debido a la ausencia de neuropatía en estudios electrofisiológicos y la presencia de hallazgos histopatológicos característicos. Sin embargo, la presencia de miotonía eléctrica sin manifestaciones clínicas añade una dimensión novedosa al fenotipo de MCN relacionada con DNM2.
Miotonía eléctrica en MCN
La miotonía, definida por la relajación muscular retardada tras contracción, se asocia clásicamente con canalopatías (p. ej., distrofia miotónica) o trastornos miotónicos no distróficos. La miotonía eléctrica—detectada por EMG como descargas repetitivas—sin manifestaciones clínicas es rara y se ha reportado en condiciones como polimiositis y deficiencia de maltasa ácida. En MCN, este fenómeno se describió inicialmente en la década de 1970, aunque casos previos carecían de confirmación genética. En 2018, Stino e Iyadurai reportaron un paciente con DNM2-R522H con miotonía eléctrica pero sin datos histopatológicos. Este caso corrobora dicho hallazgo y aporta evidencia histológica que vincula la disfunción de DNM2 con descargas miotónicas.
Perspectivas fisiopatológicas
La dynamina-2 desempeña un papel crítico en endocitosis, remodelación de membranas y organización del citoesqueleto. La mutación R522H probablemente altera estos procesos, generando reparación membranaria aberrante e inestabilidad citoesquelética. Las estrías sarcoplasmáticas en «rueda de carreta» observadas en NADH-TR, desmina y vimentina sugieren interacciones citoesquelético-mitocondriales alteradas, lo que podría contribuir a hiperexcitabilidad membranaria y miotonía eléctrica. La desmina, proteína filamentosa intermediaria, es vital para la integridad del sarcómero; su desorganización podría desestabilizar los potenciales de membrana muscular.
Consideraciones genotipo-fenotipo
La variante R522H se ha reportado en dos cohortes previas de MCN, ninguna de las cuales exhibió miotonía clínica o eléctrica. Esta discrepancia subraya la variabilidad fenotípica incluso entre individuos con mutaciones idénticas. Factores genéticos modificadores, influencias epigenéticas o desencadenantes ambientales podrían explicar estas diferencias. Este caso resalta la importancia de evaluaciones electrofisiológicas exhaustivas en MCN, ya que las descargas miotónicas podrían pasar desapercibidas.
Conclusión
Este caso amplía el espectro clínico de la MCN relacionada con DNM2 al demostrar que la miotonía eléctrica puede ser una característica del fenotipo. La ausencia de miotonía clínica, junto con hallazgos histopatológicos y genéticos característicos, distingue esta presentación de otros trastornos miotónicos. Las anomalías estructurales observadas en las tinciones de desmina y vimentina sugieren que la disfunción citoesquelética contribuye a la hiperexcitabilidad membranaria, aunque se requieren más estudios para elucidar los mecanismos precisos. Los clínicos deben considerar pruebas genéticas para DNM2 en pacientes con MCN y miotonía eléctrica inexplicada, incluso en ausencia de signos clínicos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000974