Estimulación Cerebral Profunda del Núcleo Talámico Anterior Inhibe la Brotación de Fibras Musgosas a través de la Vía de Señalización del Monofosfato de Adenosina 3′,5′-Cíclico/Proteína Quinasa A en un Modelo Crónico de Epilepsia en Monos
La epilepsia es un trastorno neurológico prevalente que afecta al 0,5-1% de la población mundial, con casi el 30% de los pacientes siendo resistentes a los fármacos disponibles. No todos los pacientes con epilepsia farmacorresistente son candidatos a cirugía resectiva, especialmente aquellos con múltiples focos epilépticos, focos de difícil localización o localizados en regiones cerebrales cuya resección podría causar déficits funcionales graves. La estimulación cerebral profunda (DBS, por sus siglas en inglés) ha surgido como una técnica novedosa de neuromodulación, particularmente para pacientes no elegibles para cirugía. Los núcleos talámicos anteriores (ATN) se consideran un objetivo terapéutico óptimo para el control de crisis debido a su papel en la propagación de actividad epiléptica y su conexión con el circuito de Papez. Estudios multicéntricos han demostrado que la DBS en ATN reduce la frecuencia de crisis en un 41% durante el primer año y hasta un 69% al quinto año, con mejores resultados en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal (TLE).
La brotación de fibras musgosas (MFS) es un hallazgo patológico clave en la TLE, asociado con hiperexcitabilidad neuronal y sincronización de células granulares. Este proceso está regulado por múltiples vías de señalización, destacando la del monofosfato de adenosina 3′,5′-cíclico (cAMP)/proteína quinasa A (PKA). Además, las células granulares ectópicas en el hilio dentado están estrechamente vinculadas a la epileptogénesis. Aunque la epileptogénesis en modelos animales es un proceso continuo, se divide en tres fases: aguda, latente y crónica. Clínicamente, la DBS en ATN se aplica años después del inicio de la epilepsia, correspondiente a la fase crónica en modelos animales. Sin embargo, el efecto de la DBS en ATN sobre las células granulares ectópicas y la MFS en esta fase no ha sido explorado.
En este estudio, se utilizó un modelo crónico de epilepsia inducido por ácido kaínico (KA) en 24 macacos Rhesus macho, divididos en cuatro grupos: control, epilepsia (EP), EP-sham-DBS y EP-DBS. Se implantó un electrodo de DBS en el ATN izquierdo y se aplicó estimulación durante 8 semanas. Mediante ensayos de ELISA, Western blot e inmunofluorescencia, se evaluaron la MFS y los niveles de mediadores moleculares en el hipocampo.
La DBS en ATN redujo significativamente la frecuencia de crisis en la fase crónica. Además, disminuyó el número de células granulares ectópicas positivas para NeuN en el hilio dentado. Los niveles de cAMP y PKA en el hipocampo, junto con la fosforilación de Akt, mostraron una reducción notable en los animales tratados con DBS. La MFS, evaluada mediante tinción de calbindina-D28k, fue significativamente menor en el giro dentado y la región CA3 del grupo EP-DBS comparado con los grupos EP y EP-sham-DBS.
Las células granulares ectópicas, casi ausentes en animales sanos, aumentan marcadamente en modelos de TLE. En este estudio, la DBS en ATN revirtió este fenómeno, sugiriendo un mecanismo de acción que involucra la supresión de la vía cAMP/PKA. Esta vía, a su vez, regula la fosforilación de Akt, implicada en la plasticidad sináptica hipocampal. La reducción de cAMP y PKA observada en el grupo EP-DBS respalda la hipótesis de que la DBS en ATN modula esta cascada de señalización, inhibiendo así la MFS y la hiperexcitabilidad neuronal.
En conclusión, este estudio demuestra que la DBS en ATN atenúa la MFS en la fase crónica de la epilepsia mediante la regulación a la baja de la vía cAMP/PKA y la fosforilación de Akt. Estos hallazgos aportan nuevos insights sobre los mecanismos antiepilépticos de la DBS y refuerzan su potencial terapéutico en pacientes con TLE farmacorresistente.