Actualizaciones sobre el Gen 3 de Activación de Linfocitos (LAG-3) en cánceres: desde propiedades biológicas hasta aplicaciones clínicas
Introducción
La inmunoterapia dirigida a puntos de control inmunitarios ha revolucionado el tratamiento del cáncer, especialmente mediante inhibidores de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) y su ligando PD-L1. Sin embargo, la tasa de respuesta global a la monoterapia sigue siendo limitada, lo que subraya la necesidad de estrategias más efectivas. El Gen 3 de Activación de Linfocitos (LAG-3), un receptor de punto de control inmunitario, ha surgido como un blanco prometedor. Coexpresado con otras moléculas inhibidoras, LAG-3 desempeña un papel crítico en la supresión inmunitaria. En los últimos cinco años, evidencia científica ha demostrado el potencial del bloqueo de LAG-3 para potenciar la inmunidad antitumoral. Esta revisión proporciona una actualización integral sobre las propiedades biológicas y aplicaciones clínicas de LAG-3 en el cáncer.
Estructura y ligandos de LAG-3
LAG-3 es una proteína transmembrana compuesta por cuatro dominios extracelulares similares a inmunoglobulinas (D1–D4) y un dominio citoplasmático. Su región extracelular comparte un 20% de identidad de aminoácidos con CD4, pero su dominio intracelular difiere, lo que le confiere funciones distintas. Un péptido conector entre D4 y el dominio transmembrana hace a LAG-3 susceptible a escisión por proteínas ADAM (proteínas con dominio de desintegrina y metaloproteasa), generando LAG-3 soluble (sLAG-3). El dominio citoplasmático contiene tres motivos: un motivo basado en serina, el motivo «KIEELE» y un motivo de repetición de dipéptidos de ácido glutámico y prolina (EP), siendo «KIEELE» el principal responsable de la actividad inhibitoria.
El ligando primario de LAG-3 es el complejo principal de histocompatibilidad clase II (MHC-II), con interacciones mediadas por un bucle enriquecido en prolina en D1. Estas interacciones modulan la proliferación, activación, apoptosis y secreción de citoquinas en células inmunitarias. Otros ligandos incluyen galectina-3, lectina de células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSECtin), proteína 1 similar a fibrinógeno (FGL-1) y fibrillas preformadas de α-sinucleína en neuronas. La unión de LAG-3 a estos ligandos perjudica la inmunidad antitumoral de linfocitos T, facilitando la evasión inmunitaria del tumor.
Regulación de LAG-3 a nivel epigenético, transcripcional, postranscripcional y postraduccional
La expresión de LAG-3 está regulada en múltiples niveles, incluyendo mecanismos epigenéticos, transcripcionales, postranscripcionales y postraduccionales. Alteraciones epigenéticas, como la hipometilación, se han reportado en diversos cánceres, incluyendo carcinoma renal (CCR), melanoma, cáncer de mama y colorrectal. La hipometilación del promotor de LAG-3 se correlaciona con mayor expresión de ARNm e infiltración de células inmunitarias, sugiriendo su potencial como biomarcador predictivo y pronóstico.
A nivel transcripcional, factores como la proteína TOX (asociada a selección de timocitos), el factor nuclear de células T activadas y el gen de respuesta temprana al crecimiento 2 (EGR2) aumentan la expresión de LAG-3. Por el contrario, la glucógeno sintasa quinasa-3 reduce su transcripción al promover la expresión de Tbet. MicroARNs en vesículas extracelulares también modulan su expresión.
La regulación postranscripcional implica modificaciones de N6-metiladenosina (m6A), con desmetilasas de ARN como ALKBH5 e YTHDF1 influyendo en su expresión. Postraduccionalmente, LAG-3 se degrada en lisosomas en ausencia de estímulo antigénico, pero se transloca a la superficie celular tras activación vía señalización de proteína quinasa C. La escisión por ADAM10 y ADAM17 produce sLAG-3, que alivia la inhibición de linfocitos T y funciona como marcador pronóstico en varios cánceres.
Expresión de LAG-3 y su papel en supresión inmunitaria e inmunidad antitumoral
LAG-3 se expresa en diversas células inmunitarias, incluyendo linfocitos T CD4+ y CD8+, células natural killer (NK), células NKT invariantes, células dendríticas plasmacitoides (pDC) y linfocitos B. Su sobreexpresión en tumores se asocia con regulación inmunitaria, resistencia a tratamientos y supervivencia del paciente.
En linfocitos T CD4+, LAG-3 se expresa tras estimulación antigénica e interacciona con MHC-II para suprimir proliferación y secreción de citoquinas. El motivo «KIEELE» es crucial para su función inhibitoria, aunque su pareja de unión sigue sin identificarse.
En linfocitos T CD8+, LAG-3 inhibe funciones efectoras y producción de citoquinas inflamatorias. En CCR, los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) CD8+ que expresan LAG-3 se asocian con progresión de la enfermedad. La inhibición de LAG-3, sola o con PD-1, potencia la activación de linfocitos T y la inmunidad antitumoral.
LAG-3 también se expresa en células T reguladoras CD4+CD25+ (Treg), suprimiendo la maduración de células dendríticas y actividades inmunoestimuladoras. Además, se detecta específicamente en células T secretoras de IL-10, que producen factor de crecimiento transformante-β3 para suprimir respuestas de linfocitos B.
En otras células inmunitarias, la expresión de LAG-3 no afecta la actividad de células NK, pero reduce la producción de IFN-γ en células NKT. En pDC, regula la homeostasis y modula la actividad de linfocitos T. Los linfocitos B que expresan LAG-3 suprimen la formación de células T de memoria mediante producción de IL-10.
Asociaciones de LAG-3 con factores inmunorreguladores en cánceres
LAG-3 frecuentemente coexprime con otros puntos de control inmunitarios, como PD-1, PD-L1 y CTLA-4. En varios cánceres, la doble expresión de LAG-3 y PD-1 se asocia con un inmunotipo inflamado y liberación de IFN-γ. Los inhibidores de puntos de control (ICIs) aumentan la expresión de LAG-3, sugiriendo un mecanismo inhibitorio compensatorio.
LAG-3 también se asocia con células inmunitarias y factores inflamatorios. Su expresión correlaciona con linfocitos T CD8+ activados, Tregs, células supresoras derivadas de mieloides y quimiocinas. En melanoma, LAG-3 coexpresado con CD163 (biomarcador de macrófagos M2 asociados a tumores) indica pronóstico desfavorable.
Correlación entre LAG-3, eficacia y pronóstico en cánceres
La expresión de LAG-3 sirve como biomarcador predictivo de eficacia terapéutica. En cáncer gástrico, una alta expresión en TILs predice mayor supervivencia libre de progresión (SLP). Contrariamente, en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), niveles elevados se asocian con menor SLP y resistencia a inhibidores de PD-1. En cáncer de mama, LAG-3 incrementado correlaciona con resistencia a ICIs.
Pronósticamente, una mayor expresión en tejidos tumorales se vincula a desenlaces adversos en cáncer pancreático, sarcoma de tejidos blandos y CCR. Sin embargo, en cáncer ovárico y hematológico, niveles altos correlacionan con mejor supervivencia. Hallazgos contradictorios en CPNM, colorrectal y mama sugieren que el origen, estadio y localización del tumor influyen en su valor pronóstico.
Aplicación clínica de terapias anti-LAG-3 en cánceres
Agentes contra LAG-3, incluyendo anticuerpos monoclonales, sLAG-3 y anticuerpos biespecíficos, están en ensayos clínicos. Anticuerpos como relatlimab han mostrado eficacia en melanoma, con terapia combinada (relatlimab más nivolumab) mejorando significativamente la SLP.
El sLAG-3, como IMP321, activa células presentadoras de antígeno sin inducir señales inhibitorias. La vacunación con IMP321 induce respuestas inmunitarias antitumorales duraderas, y la terapia combinada con pembrolizumab muestra potencial en CPNM y melanoma.
Anticuerpos biespecíficos contra LAG-3 y PD-1/PD-L1/CTLA-4, como MK-4280A y MGD013, potencian la estimulación inmunitaria. Estudios preclínicos demuestran su capacidad para superar resistencia tumoral, aunque sus mecanismos requieren mayor investigación.
Conclusiones
El bloqueo de LAG-3 mejora la eficacia de la inmunoterapia, especialmente en combinación con inhibidores de PD-1/PD-L1. Su expresión en múltiples células inmunitarias e interacciones con ligandos son clave en la evasión inmunitaria. Sin embargo, los mecanismos de señalización inhibitoria aguas abajo y la activación específica por ligandos siguen sin esclarecerse. Se necesitan más investigaciones para optimizar inmunoterapias combinadas y revertir la resistencia tumoral.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001981