Progreso de la Piroptosis en la Pancreatitis Aguda
La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad abdominal compleja caracterizada por una alta morbilidad y mortalidad. Implica una respuesta inflamatoria local y sistémica intensa, que puede progresar a pancreatitis aguda grave (PAG). La PAG frecuentemente conduce al síndrome de disfunción multiorgánica, principal causa de muerte en los pacientes afectados. En la última década, se han logrado avances significativos en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la PA. Hallazgos clave incluyen el papel del daño de las células acinares mediado por calcio, los efectos citoprotectores de la respuesta a proteínas desplegadas y la autofagia, y el rol central de los ácidos grasos no saturados en la disfunción orgánica pancreática. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la muerte de las células parenquimatosas aún son poco conocidos. La regulación temprana y efectiva de la muerte de las células acinares pancreáticas podría ofrecer un enfoque terapéutico prometedor para la PA.
En años recientes, la piroptosis, una forma recién identificada de muerte celular programada (MCP), ha surgido como un área crítica de investigación en enfermedades inflamatorias e inmunes. Estudios demuestran que la piroptosis participa en la patogénesis de la muerte de células parenquimatosas pancreáticas. Su inhibición reduce el daño pancreático y modula significativamente la progresión de la PA. Este artículo revisa el conocimiento actual sobre la piroptosis en la PA, enfocándose en su papel en la patogénesis y su potencial como blanco terapéutico.
La PA involucra múltiples modos de muerte celular, incluyendo apoptosis, autofagia, necrosis, necroptosis y piroptosis. La apoptosis y la necrosis son las formas primarias. La apoptosis mantiene la integridad de la membrana plasmática, mientras que la necrosis libera componentes celulares, dañando células vecinas y promoviendo infiltración inflamatoria. La necroptosis, otra MCP, implica la fosforilación de las proteínas quinasa 1 y 3 de interacción con receptores (RIPK1/RIPK3), culminando en la fosforilación de la pseudocinasa MLKL. La MLKL fosforilada forma poros en la membrana plasmática, causando lisis celular. Estas vías de muerte están interconectadas y reguladas por mecanismos complejos. Por ejemplo, la caspasa-8, iniciadora clave de la apoptosis, puede desencadenar piroptosis en ausencia de apoptosis y necroptosis.
La piroptosis fue descrita inicialmente por Cookson y Brennan en 2001 como una muerte celular rápida dependiente de caspasa-1 en macrófagos infectados con Salmonella. Actualmente, se define como un proceso inflamatorio de MCP regulado por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) e inflamosomas, como el inflamosoma NLRP3. Las caspasas-1, -4, -5 y -11 escinden la gasdermina D (GSDMD), generando fragmentos N-terminales que forman poros en la membrana plasmática, causando hinchazón y ruptura celular. Este proceso libera contenidos citoplasmáticos, incluyendo citocinas inflamatorias como la interleucina-1β (IL-1β) e IL-18. Caspasas tradicionalmente asociadas a apoptosis (caspasa-3, -7 y -8) también regulan la piroptosis. Por ejemplo, la caspasa-8 puede procesar directamente IL-1β y activar inflamosomas NLRP3, mientras señales de necroptosis dependientes de RIPK3 y MLKL inducen piroptosis indirectamente.
En la PA, las células acinares dañadas exhiben características de piroptosis y contribuyen a la progresión de la enfermedad mediante diversos mecanismos. El daño o muerte de estas células libera patrones moleculares asociados a daño (DAMP), que activan los receptores Toll-like 4 (TLR4) y TLR9 en células inmunes. Estas vías inducen la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) y la expresión de inflamosomas NLRP3 y sus efectores (IL-1β, IL-18 y HMGB1), desencadenando inflamación estéril en el páncreas y amplificando la respuesta inflamatoria. En la PAG, los DAMP y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) inducidos por endotoxemia intestinal activan células acinares mediadas por TLR4, liberando caspasa-1 e IL-18. La activación de IL-1β sensibiliza el daño pancreático, exacerbando la condición.
El sistema inmunitario innato emplea diversas estrategias contra patógenos, incluyendo péptidos antimicrobianos, activación del sistema de complemento, reclutamiento de células inmunes y actividad de PRR. Los DAMP liberados por células acinares pancreáticas dañadas (histonas, ADN, proteínas de choque térmico) activan PRR. El inflamosoma NLRP3, el más estudiado, desempeña un papel central en la piroptosis. Esta se clasifica en vías clásica y no clásica. La vía clásica implica activación de caspasa-1 a través de inflamosomas NLRP3, llevando a escisión de GSDMD, formación de poros y liberación de citocinas. La vía no clásica involucra caspasas-11 (en ratones) o -4/-5 (en humanos) uniéndose a toxinas bacterianas como lipopolisacáridos, induciendo escisión de GSDMD y liberación de IL-1β e IL-18.
La familia gasdermina (GSDM: GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME y pejvakin) es crucial en la piroptosis. GSDMD es esencial para ambas vías. La escisión por caspasas libera el dominio N-terminal de GSDMD, que forma poros en la membrana plasmática, causando lisis. Otros miembros de GSDM, como GSDMA y GSDME, también exhiben actividad formadora de poros. El descubrimiento de GSDMD ha avanzado la comprensión de la muerte celular mediada por inflamosomas y la interacción entre piroptosis y otras vías de muerte, como la apoptosis. No obstante, los mecanismos precisos de activación de piroptosis por GSDMD siguen sin dilucidarse.
La piroptosis libera contenidos citoplasmáticos (IL-1β, IL-18, eicosanoides), mientras retiene organelos y atrapa bacterias para evitar su diseminación. Este proceso forma trampas intracelulares inducidas por poros (PIT), que coordinan la respuesta inmune innata, reclutan neutrófilos y promueven la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Las NET capturan microorganismos, activan células mieloides y promueven coagulación, contribuyendo a la progresión de la PA. La piroptosis también está implicada en la lesión pulmonar asociada a PA, ya que altos niveles de endotoxina activan caspasa-11, induciendo piroptosis excesiva y liberación de NET.
El complejo ESCRT (complejo de clasificación endosomal requerido para transporte) repara poros de membrana, regulando negativamente la progresión de piroptosis y la liberación de citocinas. La entrada de calcio a través de poros de GSDMD inicia reparación membranal mediante exocitosis local y fusión homotípica de vesículas intracelulares. Este proceso resella la membrana vía brotación y desprendimiento mediado por ESCRT.
En la PA, la caspasa-1, IL-1β, IL-18 y HMGB1 son inducidas por inflamosomas NLRP3 en células acinares pancreáticas, desempeñando roles clave en la progresión de la enfermedad. HMGB1, ligando endógeno principal de TLR4, es liberado por células inmunes y regula la respuesta inflamatoria en sepsis temprana o PA. La liberación excesiva de HMGB1 por células dañadas puede inducir piroptosis e inmunosupresión, comprometiendo la capacidad del huésped para combatir infecciones.
Los tratamientos actuales para PA, incluyendo fluidos intravenosos, cambios dietéticos, analgésicos, inhibidores de secreción pancreática y agentes antiinflamatorios, tienen eficacia limitada. El descubrimiento de la piroptosis ofrece nuevas posibilidades terapéuticas. Por ejemplo, CircHIPK3 promueve inflamación y piroptosis al regular el eje miR-193a-5p/GSDMD en células AR42J, posicionándolo como biomarcador y blanco terapéutico potencial para PA.
En conclusión, la piroptosis desempeña un papel crítico en la patogénesis de la PA, contribuyendo al daño pancreático y la inflamación sistémica. Comprender sus mecanismos moleculares y su interacción con otras vías de muerte celular ofrece nuevas perspectivas para estrategias terapéuticas. La modulación de la piroptosis podría ofrecer intervenciones efectivas para la PA y sus complicaciones.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001589