Viremia de Bajo Nivel en Pacientes con Hepatitis B Crónica Tratados con Análogos de Nucleós(t)idos

Introducción

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) sigue siendo un desafío global, afectando a más de 257 millones de personas. La hepatitis B crónica (HBC) puede progresar a complicaciones graves como cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). Los tratamientos con análogos de nucleós(t)idos/nucleótidos (NUC), como entecavir (ETV), tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y tenofovir alafenamida (TAF), inhiben la replicación viral y reducen la progresión de la enfermedad. Sin embargo, un subgrupo de pacientes presenta viremia de bajo nivel (LLV), definida como ADN del VHB persistente o intermitente (<2.000 UI/mL) tras 48 semanas de terapia. Este fenómeno genera preocupación por sus implicaciones clínicas y mecanismos subyacentes.

Definición de LLV

La LLV se caracteriza por niveles detectables de ADN del VHB (10–2.000 UI/mL) durante ≥48 semanas de tratamiento. Se clasifica en LLV persistente (detección continua sin alcanzar respuesta virológica completa [CVR: ADN <10–20 UI/mL]) y LLV intermitente (detección episódica tras CVR transitoria). Las guías actuales difieren en su definición, aunque la AASLD reconoce ADN <2.000 UI/mL como LLV. Métodos sensibles permiten estratificar LLV en dos subgrupos: "LLV" (20–2.000 UI/mL) y "viremia muy baja" (10–19 UI/mL). Factores como adherencia deficiente o resistencia a fármacos deben descartarse antes del diagnóstico.

Replicación Viral y Progresión de la Enfermedad

El VHB se replica a través de ADN circular cerrado covalentemente (cccDNA), una forma estable en núcleos de hepatocitos. Los NUC inhiben la transcriptasa inversa pero no eliminan el cccDNA, permitiendo replicación residual. Estudios como el REVEAL mostraron que pacientes HBeAg-negativos con ADN >2.000 UI/mL tienen 2,7 veces más riesgo de CHC que aquellos con niveles menores. Además, el 62% de los pacientes HBeAg-negativos con ADN ≤2.000 UI/mL presentan fibrosis significativa (puntuación Ishak ≥2). Estos hallazgos indican que incluso niveles bajos de replicación perpetúan el daño hepático.

Epidemiología y Factores de Riesgo

Estudios reportan LLV en 20–40% de los pacientes tratados con NUC. En China, una encuesta nacional con 21.614 pacientes identificó LLV en el 20%. Factores asociados incluyen:

• Basales: Altos niveles de ADN pretatamiento, positividad para HBeAg y cirrosis.
• Relacionados al tratamiento: Respuesta virológica tardía (ADN ≥20 UI/mL a los 6 meses) y uso de NUC no de primera línea.
• Del huésped: Bajos niveles de ALT (<100 U/L), baja proliferación de hepatocitos y respuesta inmune deficiente.

Por ejemplo, un estudio coreano en pacientes tratados con ETV identificó HBeAg y cirrosis como predictores independientes de LLV. Niveles basales de HBsAg >1.000 UI/mL y ADN >6 log₁₀ UI/mL también reducen la probabilidad de CVR.

Consecuencias Clínicas de la LLV

La LLV persistente se asocia con desenlaces adversos, especialmente en cirróticos:

• Progresión de fibrosis: Pacientes con LLV (20–200 UI/mL) tras 78 semanas de ETV tuvieron 4,84 veces más riesgo de progresión que aquellos con CVR.
• Riesgo de CHC: En cirróticos tratados con ETV, la incidencia acumulada de CHC a 5 años fue 23,4% con LLV vs. 10,3% en pacientes con respuesta virológica mantenida (MVR).
• Reversión de cirrosis: En 200 cirróticos compensados, la reversión a 5 años fue 39,8% en MVR vs. 10,6% en LLV.
• Mortalidad: Pacientes con CHC, LLV y recaída viral presentaron 1,71 veces mayor riesgo de mortalidad.

Estos resultados indican que la LLV anula los beneficios del tratamiento, perpetuando el daño hepático.

Mecanismos Subyacentes a la LLV

La persistencia de cccDNA es clave. Los NUC no lo eliminan, permitiendo replicación baja. Mecanismos propuestos:

1. Estabilidad del cccDNA: Persiste en hepatocitos quiescentes, evadiendo el sistema inmune.
2. Proliferación hepática reducida: La regeneración hepática durante la inflamación diluye el cccDNA. Sin embargo, pacientes con LLV muestran menores niveles de ALT, sugiriendo menor renovación celular.
3. Resistencia a fármacos: Aunque rara con NUC de primera línea, mutaciones preexistentes (p. ej., resistencia a lamivudina) pueden contribuir.
4. Regulación de NTCP: Hepatocitos proliferantes reducen la expresión de NTCP, limitando nuevas infecciones pero no eliminando cccDNA.

Estrategias de Manejo

Las guías actuales ofrecen recomendaciones limitadas. Enfoques clave:

1. Monitorizar adherencia: Verificar cumplimiento terapéutico.
2. Intensificar terapia:
   • Cambio a TAF: En pacientes con LLV bajo ETV, el cambio a TAF logró CVR en 62,7% vs. 9,3% con ETV continuo.
   • Terapia combinada: ETV + TDF mejoró CVR en pacientes HBeAg-positivos con ADN basal elevado (8 log₁₀ UI/mL).
3. Estratificación de riesgo: Usar modelos predictivos de CHC (p. ej., PAGE-B, CU-HCC) para identificar pacientes de alto riesgo.

La AASLD recomienda continuar NUC de primera línea en LLV, mientras que la EASL sugiere cambiar a TAF/ETV si el ADN se estabiliza en 69–2.000 UI/mL.

Conclusión

La LLV afecta a 20–40% de los pacientes tratados con NUC y se asocia con progresión de fibrosis y CHC. Su persistencia se explica por la estabilidad del cccDNA y la baja regeneración hepática. Estrategias como el cambio a TAF y terapias combinadas muestran potencial para lograr CVR. Futuras investigaciones deben elucidar los mecanismos moleculares y optimizar terapias dirigidas al cccDNA, mejorando los resultados a largo plazo.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001793