Una Variante Novel en el Codón de Inicio de SMCHD1 en una Familia China Causa Distrofia Muscular Facioescapulohumeral Tipo 2
La distrofia muscular facioescapulohumeral tipo 2 (FSHD2) es una miopatía epigenética caracterizada por debilidad muscular progresiva en regiones específicas como cara, cintura escapular y extremidades superiores. Esta condición se asocia con variantes en genes que regulan la cromatina, como SMCHD1, las cuales desreprimen el retrogen DUX4 codificado por D4Z4 en músculo esquelético. Aunque se han reportado variantes patogénicas en SMCHD1 en diversas poblaciones, ningún caso se había documentado en pacientes chinos hasta ahora. Este estudio describe la primera familia china con FSHD2, hipometilación de D4Z4 y una variante novel en el codón de inicio de SMCHD1 (c.1 A>G).
Participantes y Métodos
Se evaluaron cuatro pacientes de una misma familia. El caso índice (II.3), un hombre de 47 años, fue diagnosticado inicialmente con espondilitis anquilosante a los 26 años debido a debilidad muscular en extremidades superiores y dolor lumbar. A los 36 años presentaba distrofia muscular marcada, intolerancia al ejercicio y postura encorvada. La reevaluación descartó espondilitis (HLA-B27 negativo y radiografía sacra normal) y reveló signos clásicos de FSHD: debilidad facial y asimetría en el aleteo escapular. Clasificado como categoría D1 en la Escala Clínica Comprensiva de FSHD (CCEF) con puntuación de 7, su electromiografía mostró cambios miopáticos y actividad espontánea leve. La resonancia magnética (3.0-T) evidenció atrofia e infiltración grasa moderada. La biopsia muscular a los 34 años mostró cambios distróficos leves con fibrosis intersticial.
La madre del caso índice (I.2) presentaba debilidad facial y en extremidades superiores, pero falleció por suicidio a los 50 años con datos clínicos limitados. La media hermana del probando (II.6), de 42 años, exhibía signos centrales de FSHD (categoría A2, puntuación 8). Su electromiografía y resonancia muscular revelaron cambios miopáticos graves con infiltración adiposa. La histopatología mostró fibrosis endomisial y variación marcada en el tamaño de fibras. Además, desarrolló neuritis óptica aguda a los 42 años.
Los hijos de II.6 (III.4 y III.5), de 18 y 7 años, presentaban debilidad facial leve y aleteo escapular (categorías B2 y B1, respectivamente). El nivel de creatina quinasa en III.5 estaba elevado (2x).
Análisis Genético y Epigenético
El Southern blot en el caso índice detectó dos arrays D4Z4 en 4q: uno de 11 unidades (41 kb, haplotipo 4A161PAS) y otro >10 unidades (4B163). Este patrón se observó en sus hermanas (sintomática II.6 y asintomáticas II.1-II.2) y en los hijos de II.6. Los niveles de metilación de D4Z4 en cinco miembros familiares estuvieron ≥2 DE por debajo del promedio en las regiones DR1 (52 ± 8%) y PAS (64 ± 7%), comparable a pacientes FSHD1/FSHD2.
Variante en SMCHD1
Se identificó la variante heterocigota c.1 A>G en SMCHD1 en los cinco familiares con hipometilación, ausente en 500 controles. Clasificada como patogénica (pérdida de función), esta variante redujo la expresión de SMCHD1 en leucocitos y fibroblastos, correlacionándose con elevación de DUX4. El haplotipo 4A161L mostró alta expresión en tejido muscular de II.6.
Discusión
El caso índice presentó fenotipos atípicos (dorsalgia y «espina inclinada»), resaltando la necesidad de análisis genético en casos con signos menores. La neuritis óptica en II.6 podría ser incidental, ya que no hay reportes previos vinculando SMCHD1 con afectación ocular en FSHD. Las imágenes por resonancia demostraron utilidad para evaluar asimetría y seleccionar biopsias.
El patrón digénico (variante SMCHD1 + hipometilación D4Z4) sugiere un mecanismo de haploinsuficiencia en FSHD2. Este estudio confirma el primer caso chino de FSHD2 cumpliendo criterios diagnósticos estrictos: variante novel en SMCHD1, hipometilación D4Z4 y array de 11 unidades en 4qA.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001425