Una Nueva Mutación Homocigótica en el Gen del Receptor Sensor de Calcio Asociada con Herencia Autosómica Recesiva Aparente en la Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar
La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) es un grupo de trastornos hereditarios poco frecuentes caracterizados por hipercalcemia asintomática de por vida y excreción urinaria de calcio inapropiadamente baja. La FHH es genéticamente heterogénea: la mayoría de los casos corresponden a FHH1, causada por mutaciones inactivadoras en el gen del receptor sensor de calcio (CASR) en el cromosoma 3. La FHH2 y FHH3 se deben a mutaciones inactivadoras en el gen de la subunidad alfa 11 de la proteína G y en el gen de la subunidad sigma 1 del complejo adaptador relacionado con la proteína 2, respectivamente. El gen CASR codifica un receptor acoplado a proteína G que regula la secreción de hormona paratiroidea (PTH) y la homeostasis del calcio. Se han identificado más de 200 mutaciones de pérdida de función en CASR, asociadas a trastornos como FHH e hiperparatiroidismo neonatal severo (NSHPT). La gravedad depende del grado de disfunción del CASR: mutaciones severas causan NSHPT, mientras que mutaciones leves resultan en FHH. Sin embargo, la correlación genotipo-fenotipo sigue siendo poco clara.
Este reporte describe un niño de 12 años con FHH1 debido a una mutación homocigótica novedosa en CASR, destacando los desafíos diagnósticos y terapéuticos. El paciente presentó pancreatitis aguda, hipercalcemia (4.70 mmol/L; rango: 2.09–2.54 mmol/L) y niveles de PTH inapropiadamente normales (26 pg/mL; rango: 12–88 pg/mL). Tras tratamiento sintomático, la pancreatitis resolvió, pero persistió la hipercalcemia. Estudios posteriores revelaron un nódulo hipermetabólico subyacente a la glándula tiroides, probablemente de origen paratiroideo. El paciente reportó fatiga y dolor calcáneo bilateral de 12 meses de evolución, sin otros síntomas. Su historial incluía parálisis cerebral diagnosticada a los 14 meses, atribuida a retraso motor, y terapia con oxígeno hiperbárico hasta los 3 años. El examen físico mostró signos vitales normales, peso de 68 kg (>percentil 97) y talla de 164 cm (>percentil 90). Radiografías y ecografías no evidenciaron fracturas, lesiones óseas ni anomalías renales.
Los análisis bioquímicos confirmaron hipercalcemia persistente (4.00 mmol/L) y PTH inapropiadamente normal (49.19 pg/mL; rango: 15.00–65.00 pg/mL). La excreción fraccional de calcio fue consistentemente baja (1.07%, 0.05% y 0.09%). La secuenciación genética identificó una mutación homocigótica en el exón 2 de CASR (c.178T>G), resultando en la sustitución de cisteína (TGT) por glicina (GGT) en el codón 60 (p.C60G). Herramientas bioinformáticas (MutationT@sting y Polyphen) predijeron un efecto perjudicial en la función proteica. Los padres, heterocigotos para la misma mutación, presentaron calcio sérico elevado (2.42 y 2.47 mmol/L) y baja excreción fraccional de calcio (0.78% y 1.08%).
La FHH1 típicamente sigue un patrón autosómico dominante, con mutaciones heterocigóticas causando hipercalcemia leve. Las mutaciones homocigóticas suelen asociarse a NSHPT, caracterizado por hipercalcemia sintomática grave en lactantes y alta mortalidad. Este caso, sin embargo, muestra un fenotipo similar a FHH1 con herencia autosómica recesiva, coincidiendo con reportes previos de seis familias con FHH1 recesiva debido a mutaciones homocigóticas en CASR (P39A, Q27R, L13P, Q459R y E671D). Estudios funcionales sugieren que la ubicación de la mutación en la proteína CASR influye en su gravedad. Por ejemplo, mutaciones en el dominio extracelular (P39A, Q27R, L13P) muestran mayor deterioro funcional e hipercalcemia más marcada (3.50–4.20 mmol/L) que mutaciones en otros dominios (Q459R, E671D; 2.90–3.25 mmol/L). La mutación p.C60G descrita aquí afecta el dominio extracelular, crucial para la dimerización y transducción de señales. Aunque es novedosa, mutaciones en el codón 60 (C60F, C60R) se han vinculado previamente a FHH1.
El manejo de FHH es complejo debido a su naturaleza benigna pero persistente. La paratiroidectomía subtotal es inefectiva, y la total se reserva para casos graves. Los calcimiméticos como cinacalcet, agonistas alostéricos de CASR, están aprobados en adultos con hiperparatiroidismo primario, pero su seguridad y eficacia en niños no están establecidas. Además, su alto costo limita su uso prolongado. Los bisfosfonatos, como el alendronato, pueden reducir el calcio sérico y prevenir pancreatitis recurrente en FHH1. Sin embargo, la normalización del calcio puede elevar significativamente la PTH, requiriendo ajustes posológicos cuidadosos. En este caso, el paciente fue tratado con alendronato, manteniendo calcio sérico <3.50 mmol/L durante dos meses sin recurrencia de pancreatitis.
Este estudio subraya la heterogeneidad fenotípica de las mutaciones en CASR y evidencia la herencia autosómica recesiva en FHH1. La eficacia y seguridad a largo plazo de los bisfosfonatos en FHH1 requieren mayor investigación. La mutación p.C60G amplía el espectro de mutaciones de CASR y resalta la importancia del análisis genético en el diagnóstico y manejo de trastornos del metabolismo cálcico.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001568