Una nueva mutación hipomórfica de la proteína tirosina quinasa de 70 kDa asociada a la cadena Z con recuento normal de linfocitos T CD8+
La deficiencia de la proteína tirosina quinasa de 70 kDa asociada a la cadena Z (ZAP70) es una inmunodeficiencia primaria autosómica recesiva poco frecuente, caracterizada por la ausencia de linfocitos T CD8+ y disfunción de los linfocitos T CD4+. Esta condición se manifiesta con infecciones bacterianas, virales y oportunistas recurrentes, diarrea y enfermedades autoinmunes. A pesar de su rareza, se han identificado aproximadamente 18 mutaciones patogénicas en menos de 30 pacientes. Las mutaciones hipomórficas de ZAP70, que causan pérdida parcial de función, presentan heterogeneidad clínica significativa, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr, inmunodeficiencia de inicio tardío e infartos cerebrales silentes. La secuenciación de próxima generación se ha convertido en el enfoque diagnóstico predominante para identificar estas mutaciones.
Este informe describe el caso de una niña de 16 meses con mutaciones heterocigotas en ZAP70 y una presentación única: recuento normal de linfocitos T CD8+. La paciente inició su curso clínico con una vacunación con Bacillus Calmette-Guérin (BCG) al nacer, que provocó inflamación purulenta en el sitio de inoculación a los dos meses. A los cinco meses, desarrolló neumonía grave por hongos y bacterias, junto con un nódulo axilar izquierdo positivo para bacilos ácido-alcohol resistentes. Muestras de plasma y esputo fueron positivas para ADN de citomegalovirus (CMV). La ecografía reveló adenopatías múltiples en regiones axilar izquierda e inguinal, además de hepatoesplenomegalia. Un examen oftalmológico mostró lesiones extensas por CMV. A los 11 meses, presentó disfunción hepática persistente, con nódulos hepáticos y adenopatías periportales identificadas por ecografía. También desarrolló candidiasis oral, manifestación común en inmunodeficiencias.
Los estudios inmunológicos realizados a diferentes edades (Tabla 1) destacaron la ausencia de reducción significativa en linfocitos T CD8+, un hallazgo atípico en la deficiencia de ZAP70. Las pruebas de autoanticuerpos fueron negativas. Estudios previos, como los de Roifman et al., sugieren que el recuento de linfocitos T CD8+ podría aumentar con el tiempo debido a función tímica residual. Este caso subraya que la ausencia de linfopenia de CD8+ no debe excluir el diagnóstico de mutaciones en ZAP70, complicando su identificación temprana.
El historial familiar no mostró consanguinidad, con una hermana mayor sana. Mediante secuenciación de próxima generación, se identificaron dos mutaciones heterocigotas en ZAP70: c.703-1G>A y c.1523C>A (p.P508H). La mutación c.703-1G>A, heredada del padre, genera una variante de empalme que excluye el exón 6. La mutación c.1523C>A, de origen materno, no se había reportado previamente. Los predictores funcionales (SIFT, PolyPhen2, MutationTaster) clasificaron a c.1523C>A como patogénica: PolyPhen2 (puntuación 1.000, «probablemente dañina»), MutationTaster (probabilidad 0.9999, «causante de enfermedad») y SIFT (puntuación 0.00, «dañina»).
Actualmente, la familia busca un donante no emparentado para trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), tratamiento definitivo para esta deficiencia. Sin embargo, se requieren más estudios para evaluar la eficacia del TCMH en mutaciones hipomórficas de ZAP70, dada la heterogeneidad clínica observada.
Los parámetros de laboratorio (Tabla 1) mostraron porcentajes elevados de células NK a los 5 y 14 meses, aumento de CD3+CD4+ a los 5 y 8 meses, y un porcentaje normal de CD3+CD8+ en todos los controles. La relación CD4/CD8 se elevó inicialmente pero se normalizó a los 12 meses. Los niveles de inmunoglobulinas revelaron IgG elevada a los 5 meses, IgA baja a los 8 meses e IgM baja a los 12 meses. La leucocitosis destacó a los 8 meses, con linfocitosis y monocitosis en múltiples evaluaciones. La hemoglobina estuvo reducida a los 5 y 12 meses, mientras que las plaquetas se mantuvieron normales.
Este caso resalta la importancia de considerar la deficiencia de ZAP70 incluso sin linfopenia de CD8+. La secuenciación genética avanzada es crucial para el diagnóstico en presentaciones atípicas. La identificación de la mutación c.1523C>A amplía el espectro de variantes patogénicas asociadas a este trastorno. Se necesitan más investigaciones para comprender las consecuencias funcionales de las mutaciones hipomórficas y optimizar estrategias terapéuticas como el TCMH.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000911