Una nueva mutación en MYH7 que causa miopatía distal de Laing en una familia china
La miopatía distal de Laing (LDM), también conocida como miopatía distal 1 (OMIM 160500), es un trastorno genético raro caracterizado por la afectación temprana de las extremidades inferiores distales. Está causada por mutaciones en el gen de la cadena pesada de miosina 7 (MYH7), ubicado en el cromosoma 14q11. MYH7 codifica la isoforma beta de la cadena pesada de miosina (MyHC-b), expresada predominantemente en el ventrículo cardíaco y en fibras musculares esqueléticas tipo 1. Las mutaciones en MYH7 también se asocian con otras condiciones, como miocardiopatía hipertrófica familiar (OMIM 192600), miocardiopatía dilatada (OMIM 115200), miocardiopatía no compactada y miopatía por almacenamiento de miosina (OMIM 608358). Específicamente, la LDM está vinculada a deleciones o mutaciones missense en los exones 32 a 36 de MYH7, mientras que mutaciones en los exones 37 a 40 se relacionan con miopatía por almacenamiento de miosina. Estas mutaciones exhiben penetrancia completa.
El cuadro clínico de la LDM suele iniciarse en la infancia temprana con pie caído y debilidad del dedo gordo del pie, produciendo el signo del «dedo gordo colgante». Con el tiempo, la debilidad progresa de distal a proximal en extremidades inferiores y superiores, causando escápula alada, escoliosis y debilidad de los extensores de los dedos. Sin embargo, el músculo extensor común de los dedos generalmente se preserva. El espectro clínico de las mutaciones en MYH7 asociadas a LDM se ha ampliado para incluir miopatía proximal e hiperCKemia asintomática, con algunas mutaciones mostrando fenotipos intermedios.
Este estudio describe una nueva mutación en MYH7 identificada en una familia china de tres generaciones con LDM. El comité de ética del Hospital Tercero de la Universidad de Pekín aprobó el estudio, y se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los participantes. La familia incluía cuatro individuos afectados. El caso índice fue una mujer de 27 años con pie caído bilateral durante más de 20 años. Se revisaron las historias clínicas de los miembros afectados y tres fueron sometidos a examen neurológico completo. Los estudios incluyeron resonancia magnética (RM) de extremidades inferiores, niveles séricos de creatina quinasa (CK), CK-MB, electrocardiograma de 12 derivaciones, ecocardiografía y electromiografía (EMG). Se realizó una biopsia del músculo tibial anterior en la paciente índice, con tinciones de hematoxilina-eosina (H&E), tricromo de Gomori, ATPasa, PAS, Oil red O y NADH-TR. Se empleó inmunohistoquímica para evaluar distrofina, disferlina, sarcoglucanos y miosina.
Se recolectaron muestras de ADN de tres afectados y seis no afectados. El ADN genómico se extrajo de leucocitos sanguíneos, y se secuenció un panel de 168 genes relacionados con miopatías mediante tecnología de captura de exomas. Se excluyeron variantes con frecuencia >1% en bases de datos poblacionales (NCBI SNP, 1000 Genomes). Las variantes restantes se confirmaron mediante secuenciación Sanger. La patogenicidad se predijo con PolyPhen-2, MutationTaster y SIFT, y se comparó con dbSNP, EVS, 1000 Genomes y ExAC. Se aplicaron las guías ACMG.
El análisis del pedigrí reveló un patrón de herencia autosómico dominante. La paciente índice (IV.7) presentó parálisis del pie a los 7 años, progresando a debilidad en dedos y cuello. Al examen, mostró debilidad cervical, escápula alada bilateral y parálisis de músculos distales. Su madre (III.9) y hermana (IV.8) exhibieron características similares, incluido el «dedo gordo colgante». La abuela (II.3) falleció por fallo renal asociado a diabetes tipo 2.
Los estudios de laboratorio en la paciente índice mostraron CK normal y función cardíaca conservada (fracción de eyección 56%). La RM reveló atrofia leve del tibial anterior con hipertrofia gemelar bilateral. La EMG mostró potenciales de unidad motora polifásicos en deltoides y gastrocnemio, pero normal en extensor común de los dedos.
La biopsia muscular mostró variabilidad en el tamaño de fibras, fibras angulares atróficas y vacuolas de borde azul/rojo. La tinción de ATPasa evidenció predominio de fibras tipo 1 (>95%). La microscopía electrónica reveló bandas Z irregulares.
El secuenciamiento identificó una mutación missense heterocigota en MYH7: c.5027G>C (p.Arg1676Pro), en el exón 35. La mutación co-segregó con el fenotipo y no se encontró en bases de datos poblacionales. Las herramientas bioinformáticas la clasificaron como patogénica.
El fenotipo de esta familia coincide con LDM típica: afectación severa del tibial anterior y extensores de dedos, progresión lenta y ausencia de compromiso cardíaco. La biopsia mostró hallazgos característicos, como predominio de fibras tipo 1.
La mutación p.Arg1676Pro se localiza en el dominio de la hélice coiled-coil de MyHC-b, cerca de mutaciones reportadas en LDM (p.Ala1663Pro, p.Leu1706Pro). Mutaciones adyacentes (p.Arg1677His, p.Ala1673Thr) se asocian a cardiomiopatías, lo que sugiere que cambios en la polaridad de aminoácidos podrían influir en el fenotipo. La sustitución por prolina, poco común en esta región, podría alterar la estabilidad estructural.
En conclusión, este estudio identifica una nueva mutación en MYH7 (p.Arg1676Pro) asociada a LDM en una familia china, ampliando el espectro genético de esta entidad. La correlación genotipo-fenotipo refuerza el papel crítico del dominio rod distal en las miopatías esqueléticas vinculadas a MYH7.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000148