Una nueva mutación en BRF1 en dos hermanos de mediana edad con síndrome cerebellofaciodental
El síndrome cerebellofaciodental (CFDS) es un trastorno del neurodesarrollo autosómico recesivo poco común, caracterizado por hipoplasia cerebelosa, discapacidad intelectual, dismorfismos faciales, talla baja, microcefalia y anomalías dentales. Desde su descripción inicial en 2015 por Borck et al., solo seis familias con CFDS han sido reportadas en la literatura médica. La edad de los individuos afectados oscilaba entre lactantes y adultos jóvenes, lo que limita el conocimiento de la historia natural y progresión clínica en pacientes mayores. Este estudio describe una nueva mutación homocigótica en BRF1 identificada en dos hermanos de mediana edad con CFDS, aportando información relevante sobre las características genéticas y clínicas del síndrome.
Métodos
Se evaluó una familia consanguínea de cinco miembros (dos hermanos afectados, padres y un hermano no afectado). Se realizaron exámenes neurológicos integrales y secuenciación completa del exoma (WES) con ADN extraído de leucocitos sanguíneos, utilizando el kit Agilent SureSelect Human All ExonV6 y secuenciación en Illumina HiSeq 4000. Las lecturas se alinearon al genoma de referencia (GRCh37/hg19) mediante BWA, con identificación de variantes mediante SAMtools y anotación con ANNOVAR.
Los criterios de filtrado incluyeron: (1) variantes homocigóticas o heterocigóticas compuestas; (2) frecuencia <1% en bases de datos (1000 Genomas, gnomAD); (3) ubicación en regiones exónicas o de empalme (±2 pb); (4) variantes no sinónimas; (5) predicción de patogenicidad con ≥2 herramientas bioinformáticas (SIFT, PolyPhen-2, MutationTaster, CADD). Se confirmó la co-segregación mediante PCR y secuenciación Sanger, y se clasificaron las variantes según las guías ACMG.
Resultados
El WES del caso índice reveló una variante homocigótica missense en BRF1 (NM_001519): c.874C>A (p.P292T). Esta mutación afecta el mismo residuo que la variante patogénica previamente reportada c.875C>A (p.P292H). La variante c.874C>A está ausente en bases de datos poblacionales, es altamente conservada y fue predicha como patógena por SIFT, PolyPhen-2 y MutationTaster. El análisis de co-segregación confirmó que los hermanos afectados son homocigotos, mientras que los padres son portadores heterocigotos y el hermano sano presenta genotipo silvestre. La variante se clasificó como probablemente patógena (ACMG: PM1, PM2, PM5, PP2, PP3).
Manifestaciones clínicas
El caso índice (mujer de 41 años) presentó infarto cerebral agudo, con antecedentes de discapacidad intelectual, atrofia muscular distal en extremidades inferiores desde los 10 años, hipertensión e hiperhomocisteinemia severa. El examen mostró disartria, debilidad y alteración sensorial en extremidades derechas, craneofacies anormales (párpados ondulados, nariz plana, micrognatia), pérdida dental prematura, dedos largos y pies planos. La resonancia cerebral evidenció atrofia del vermis cerebeloso y leucomalacia periventricular.
Su hermano (43 años) presentó retraso psicomotor severo, características craneofaciales similares y atrofia muscular distal progresiva. Ambos exhibían obesidad troncal y contracturas articulares en dedos, hallazgos no descritos previamente en CFDS. No se observó microcefalia ni escoliosis.
Discusión
Las manifestaciones coinciden con el CFDS, pero destacan nuevas características en adultos: atrofia muscular distal, obesidad troncal y pérdida dental temprana, sugiriendo heterogeneidad clínica según la edad. BRF1, ubicado en 14q32.33, codifica una proteína esencial en la transcripción mediada por ARN polimerasa III. Estudios previos en pez cebra muestran que su supresión reduce el tamaño cerebral y aumenta la apoptosis. La variante c.874C>A refuerza el rol de BRF1 en CFDS y sugiere que la posición P292 es un «punto caliente» mutacional.
Conclusión
Este estudio identifica una nueva mutación en BRF1 asociada a CFDS en pacientes de mediana edad, ampliando el espectro clínico-genético del síndrome. Los hallazgos subrayan la importancia de considerar características como atrofia muscular distal u obesidad troncal en el diagnóstico de CFDS en adultos y resaltan la necesidad de estudios longitudinales para comprender su historia natural.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001901