Una niña china con síndrome de Turner y distrofia muscular de Duchenne: diagnóstico y manejo de un doble diagnóstico
El síndrome de Turner (ST) y la distrofia muscular de Duchenne (DMD) son trastornos genéticos distintos con trayectorias clínicas diferenciadas. El ST, una aneuploidía de los cromosomas sexuales (45,X o mosaicismo), ocurre en aproximadamente 1 de cada 2,000 nacimientos femeninos vivos y se caracteriza por talla baja, disgenesia gonadal y afectación multisistémica. La DMD, un trastorno recesivo ligado al X causado por variantes patogénicas en el gen DMD, afecta a 1 de cada 4,560 varones recién nacidos en China y provoca degeneración muscular progresiva, elevación de la creatina quinasa sérica (CK) y mortalidad temprana. La coexistencia de ambas condiciones en un mismo individuo es excepcional, con solo siete casos reportados en la literatura médica antes de este estudio. Este artículo presenta los hallazgos clínicos, genéticos y terapéuticos de una niña china de 9 años con diagnóstico dual de ST y DMD, destacando las complejidades diagnósticas y su manejo.
Presentación clínica y recorrido diagnóstico
La paciente, una niña de 9 años de la provincia de Hebei, fue derivada al Hospital Infantil de Beijing por talla baja, debilidad muscular progresiva y marcha anserina. Sus síntomas iniciaron a los 3 años con talla baja evidente, atribuida inicialmente a talla baja familiar (madre: 150 cm; abuela materna: 149 cm). A los 4.75 años, su talla era de 91.8 cm (−4.21 desviaciones estándar [DE]), desviándose de las curvas de crecimiento. Al ingreso, su talla era de 111 cm (−3.98 DE), con rasgos clásicos de ST: línea de implantación del cabello baja, cuello alado, tórax en escudo, pezones invertidos y separados, cubitus valgus e hipoplasia ungueal. Además, presentaba fisuras palpebrales oblicuas, estrabismo y boca pequeña.
La evaluación musculoesquelética reveló debilidad proximal, signo de Gowers, hipertrofia de pantorrillas y lordosis lumbar. Los biomarcadores séricos estaban elevados: CK 6,566 UI/L (normal: 25–200 UI/L), aspartato aminotransferasa (AST) 110.4 U/L y alanina aminotransferasa (ALT) 140 U/L. La electromiografía (EMG) confirmó patología miogénica. La evaluación cognitiva mediante la Escala No Verbal de Wechsler mostró un puntaje de 66, indicativo de deterioro limítrofe a leve. Estudios de imagen descartaron anomalías cardiovasculares o renales, y la resonancia magnética (RM) hipofisaria fue normal.
Confirmación genética
El cariotipo mostró un patrón 45,X no mosaico (50 células analizadas), confirmando ST. Un microarray de polimorfismos de nucleótido único (SNP) corroboró la monosomía X sin mosaicismo. El estudio genético identificó una variante frameshift en el exón 72 del gen DMD: *c.10273delT (p.S3425Pfs20)*, heredada de la madre asintomática (CK: 136.4 UI/L; normal). La abuela materna no portaba la variante, descartando una mutación de novo. El cromosoma X hemicigótico de la paciente (por ST) con la variante en DMD* explicó la expresión fenotípica de DMD, ya que la ausencia de un segundo X impidió la compensación por un alelo sano.
Intervenciones terapéuticas y seguimiento
Un equipo multidisciplinario inició terapia con hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) a los 9.5 años (PEG-GH 0.2 mg/kg/semana) para la talla baja. Se añadieron suplementos de coenzima Q10 y rehabilitación física (estiramientos de tobillo/rodilla) para mitigar la degeneración muscular. Tras un año, su talla aumentó a 115.8 cm (−3.86 DE), con edad ósea avanzada a 10 años. Pese al tratamiento, la CK permaneció elevada (6,478 UI/L), junto a AST 112 U/L y ALT 174.9 U/L. El factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) aumentó de 240 a 403 µg/L (normal: 88–452 µg/L), mientras que la proteína 3 de unión a IGF (IGFBP3), electrocardiograma (ECG) y ecocardiografía (UCG) fueron normales.
Revisión de literatura y análisis comparativo
Se revisaron siete casos previos de ST-DMD (1965–2020). Los cariotipos incluyeron 45,X (3 casos), mosaicismo 45,X/46,XX (2 casos) y 46,X,i(X)(q10) (2 casos). La superposición clínica entre ST y DMD retrasó el diagnóstico, atribuyendo inicialmente los síntomas musculares al ST. Por ejemplo, una niña de 9 años con mosaicismo 45,X/46,XX desarrolló escoliosis y pérdida de ambulación a los 9 años, similar a este caso. Solo un caso previo documentó terapia con GH, sin especificar resultados.
Desafíos diagnósticos y terapéuticos
La coexistencia de ST y DMD plantea retos únicos:
- Complejidad diagnóstica: El linfedema, las anomalías esqueléticas y la hipotonía leve asociadas al ST pueden enmascarar signos tempranos de DMD. La elevación de CK, clave en DMD, no es típica del ST, requiriendo evaluación neuromuscular urgente en pacientes con ST y debilidad muscular.
- Terapia con GH en DMD: Aunque la GH es estándar para la talla baja en ST, su seguridad en DMD es incierta. Estudios preclínicos sugieren que la GH podría exacerbar inflamación o fibrosis muscular, aunque no se observaron efectos adversos aquí.
- Consejería reproductiva: La madre, portadora asintomática de DMD, tiene un 50% de riesgo de transmitir la variante. Para la paciente, la falla ovárica por ST y la discapacidad por DMD requieren discusiones tempranas sobre preservación de fertilidad y cuidados paliativos.
Perspectivas fisiopatológicas
El ST surge por la pérdida parcial o completa del cromosoma X, mientras la DMD resulta de la deficiencia de distrofina por mutaciones en DMD. En mujeres, la inactivación del X suele silenciar el X mutado, evitando DMD grave. Sin embargo, en pacientes con ST y un X único portador de DMD, la ausencia de un segundo X conduce a la expresión fenotípica completa de DMD, como aquí. Este mecanismo resalta la importancia del estudio genético en pacientes con ST y síntomas neuromusculares atípicos.
Futuras direcciones
- Seguridad a largo plazo de la GH: Registros prospectivos deben monitorear la eficacia de la GH y su impacto muscular en pacientes con ST-DMD.
- Terapias novedosas: Agentes de omisión de exones (p. ej., eteplirsen) o terapia génica para DMD podrían explorarse, aunque su interacción con la GH sigue sin estudiarse.
- Apoyo psicosocial: Los diagnósticos duales requieren soporte psicológico adaptado para familias que enfrentan discapacidad progresiva y estigma por talla baja.
Conclusión
Este caso subraya el papel crítico del estudio genético en diagnósticos duales, especialmente cuando los hallazgos trascienden un solo trastorno. La identificación temprana de DMD en pacientes con ST permite intervenciones oportunas, aunque persisten interrogantes sobre la seguridad de la GH y resultados a largo plazo. Los clínicos deben mantener alta sospecha de trastornos genéticos superpuestos, utilizando avances en diagnóstico molecular para optimizar el manejo de presentaciones complejas y raras.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001159