Un Nuevo Modelo Murino de Hiperuricemia y Nefropatía Gotosa
La hiperuricemia, caracterizada por niveles elevados de ácido úrico sérico debido a su sobreproducción o subexcreción, es la segunda enfermedad metabólica más común en China, después de la diabetes mellitus. Estudios recientes han destacado su papel en la lesión tubular renal, la fibrosis tubulointersticial subsiguiente y el desarrollo de nefropatía gotosa. A pesar de su relevancia clínica, la falta de un modelo murino adecuado y estable ha obstaculizado el avance en la investigación de los mecanismos y tratamientos de la hiperuricemia y la nefropatía gotosa. Este estudio tuvo como objetivo desarrollar un nuevo modelo murino para abordar esta brecha.
Se utilizaron ratones machos C57BL/6J de aproximadamente 30 gramos, divididos aleatoriamente en tres grupos: un grupo control tratado con carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na), un grupo tratado con 100 mg/kg de adenina y 500 mg/kg de oxonato de potasio (Ade-100 + OXO-500), y un grupo tratado con 150 mg/kg de adenina y 300 mg/kg de oxonato de potasio (Ade-150 + OXO-300). Los tratamientos se administraron por vía intragástrica diariamente durante tres semanas. Se midieron parámetros como ingesta alimentaria, consumo de agua y ganancia de peso antes de la administración. Semanalmente, se recolectaron muestras sanguíneas para medir los niveles séricos de ácido úrico y creatinina. Al final del experimento, se recolectaron muestras de orina de 24 horas para determinar ácido úrico urinario y proteinuria. Los ratones fueron sacrificados para obtener tejidos renales y sangre, analizados mediante bioquímica e histología.
Los resultados mostraron que los ratones tratados con adenina y oxonato de potasio desarrollaron lesión renal grave, evidenciada por niveles elevados de creatinina sérica desde el séptimo día. La hiperuricemia se confirmó por el aumento de ácido úrico sérico en la segunda y tercera semana. El tratamiento redujo la ganancia de peso y la ingesta alimentaria, mientras incrementó el consumo de agua y el volumen urinario de 24 horas. La actividad de la xantina oxidasa, enzima clave en la producción de ácido úrico, aumentó significativamente en el grupo Ade-100 + OXO-500, correlacionándose con una disminución del ácido úrico urinario.
El examen histológico reveló daño renal en los grupos tratados, incluyendo dilatación tubular, espacios de Bowman ectásicos y cristales uráticos en forma de aguja. También se observó fibrosis tubulointersticial focal y trastorno glucometabólico, particularmente en el grupo Ade-100 + OXO-500. La inmunohistoquímica mostró acumulación masiva de URAT1 y GLUT9 en túbulos lesionados, indicando mayor reabsorción de ácido úrico en los túbulos proximales. El western blot confirmó la sobreexpresión renal de estos transportadores, con niveles más altos en el grupo Ade-100 + OXO-500.
Además, se evaluó la inflamación sistémica midiendo los niveles séricos de TNF-α e IL-1β, ambos significativamente elevados en los grupos tratados, especialmente en Ade-100 + OXO-500. Estos hallazgos sugieren que este régimen es más efectivo para inducir fenotipos de hiperuricemia y nefropatía gotosa.
Este modelo supera limitaciones de estudios previos, como dosificación imprecisa, alta mortalidad y baja reproducibilidad. La combinación de adenina y oxonato de potasio incrementó la ingesta de purinas e inhibió la actividad de uricasa, generando hiperuricemia y daño renal.
En conclusión, este estudio estableció exitosamente un nuevo modelo murino de hiperuricemia y nefropatía gotosa mediante la administración de adenina y oxonato de potasio. La validación incluyó análisis serológicos, histología renal, expresión de transportadores de ácido úrico y factores inflamatorios. Este modelo representa una herramienta valiosa para evaluar terapias e investigar la patogénesis de estas condiciones.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000964