Un nuevo fenotipo con mutación de empalme identificado en una familia china con desminopatía
La desminopatía, una miopatía fibrilar hereditaria, se debe principalmente a mutaciones en el gen de la desmina (DES). Esta condición se caracteriza por un amplio espectro fenotípico que incluye diversas miocardiopatías, miopatía esquelética y arritmias. El diagnóstico preciso y el tratamiento de la desminopatía se benefician significativamente de la comprensión de las correlaciones genotipo-fenotipo. Este estudio reporta un fenotipo novedoso asociado a una mutación de empalme en el gen DES en una familia china, ampliando el espectro fenotípico de la desminopatía y aportando información sobre su patogénesis.
Antecedentes
La desminopatía pertenece a un grupo heterogéneo de miopatías fibrilares hereditarias o esporádicas, también conocidas como miopatía relacionada con desmina. La forma autosómica dominante es la más común. Aunque la incidencia y prevalencia no están bien documentadas, se considera una enfermedad rara con una prevalencia ≤0.05%. Puede manifestarse desde la infancia hasta la edad adulta tardía, presentando debilidad muscular esquelética progresiva, miocardiopatía, arritmias graves y complicaciones respiratorias. El pronóstico es generalmente desfavorable, con una mortalidad del 26% en portadores de mutaciones en DES, principalmente por muerte cardíaca súbita o fallo cardiorrespiratorio.
Patológicamente, se observan agregados proteicos positivos para desmina y cambios degenerativos en el aparato miofibrilar. La desmina, una proteína filamentosa intermedia tipo III, es crucial para la alineación estructural de las miofibrillas, posicionamiento de organelos y transducción de señales celulares. Las mutaciones en DES generan proteínas estructuralmente anómalas que comprometen estas funciones.
Métodos
El estudio, aprobado por el Comité de Ética del Hospital Fuwai, incluyó al probando (hombre de 46 años con bloqueo de rama izquierda desde los 8 años, bloqueo AV de tercer grado y miopatía esquelética progresiva) y nueve familiares. Se realizó secuenciación de Sanger del gen DES y ensayos de minigenes para evaluar el efecto de la mutación en el empalme del ARN. Se analizaron parámetros clínicos, niveles séricos de creatina quinasa y características patológicas.
Resultados
Se identificó una mutación heterocigota en el sitio de empalme (c.735+1G>T) en DES. El ensayo de minigenes demostró que esta mutación proviene la omisión completa del exón 3, generando un ARNm anormal con pérdida de 32 codones. El sobrino del probando, portador de la misma mutación, presentó miocardiopatía no compactada (MNC) del ventrículo izquierdo como fenotipo novedoso. Ambos pacientes mostraron elevación de creatina quinasa sérica.
El padre del probando falleció por fallo cardiorrenal 14 años después del implante de marcapasos. Otros familiares fallecieron prematuramente tras complicaciones perinatales o cardíacas.
Discusión
La mutación c.735+1G>T altera el patrón de repeticiones heptádicas en la estructura coiled-coil de la desmina, comprometiendo su función de andamiaje celular. La variabilidad fenotípica observada (miocardiopatía restrictiva vs. MNC) sugiere influencia de factores modificadores como interacciones proteicas, efectos de dosis génica o exposición a estrés celular. La MNC, fenotipo no reportado previamente en desminopatía, amplía el espectro clínico asociado a mutaciones en DES.
La identificación temprana mediante estudios genéticos y el manejo multidisciplinario son cruciales para prevenir complicaciones letales. Este hallazgo resalta la necesidad de incluir DES en paneles diagnósticos de miocardiopatías familiares.
Conclusión
Este estudio describe un nuevo fenotipo de desminopatía asociado a una mutación de empalme en DES, proporcionando evidencia funcional de su mecanismo patogénico. Los resultados enfatizan la heterogeneidad clínica de esta entidad y la importancia de los estudios moleculares para el diagnóstico preciso. La intervención temprana puede mejorar el pronóstico de los afectados.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000001