Un niño con mucopolisacaridosis tipo II acompañado de una nueva variante en heparán-N-sulfatasa
Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de trastornos hereditarios raros de almacenamiento lisosomal caracterizados por la acumulación progresiva de glucosaminoglucanos (GAG) debido a deficiencias enzimáticas lisosomales. Esta acumulación genera disfunción multiorgánica. Cada tipo de MPS (I–IX) se origina por la deficiencia de una enzima específica, lo que incrementa los niveles de fragmentos de GAG degradados en orina, sangre y líquido cefalorraquídeo. La MPS II, o síndrome de Hunter (OMIM 309900), es un trastorno recesivo ligado al X causado por la deficiencia de iduronato-2-sulfatasa (IDS). El gen IDS, ubicado en Xq28, posee nueve exones y codifica una proteína precursora de 550 aminoácidos. Más de 500 mutaciones en IDS se han reportado como causantes de MPS II. La deficiencia enzimática conduce a la acumulación de GAG, como dermatán sulfato y heparán sulfato, en lisosomas de hígado, bazo, tejido conectivo y cerebro, seguida de su excreción urinaria.
La MPS II se clasifica en dos subtipos según su gravedad clínica. La forma leve presenta complicaciones somáticas atenuadas, talla baja, supervivencia hasta la adultez y, frecuentemente, ausencia de discapacidad intelectual. En contraste, la forma grave se manifiesta con anomalías somáticas tempranas, daño neurológico progresivo, hepatosplenomegalia, deterioro cardiopulmonar, deformidades esqueléticas y muerte antes de los 15 años por enfermedad obstructiva de las vías respiratorias o fallo cardíaco.
Este estudio describe los hallazgos clínicos y genéticos de un niño tibetano con MPS II portador de una nueva variante en heparán-N-sulfatasa (SGSH, sulfamidasa). Además, se explora el impacto de mutaciones en IDS sobre la actividad enzimática.
El probando, un niño de 10 años, fue identificado en 2017 en el Departamento de Cirugía Pediátrica del Hospital West China. Único afectado en su familia tibetana, nació a las 35 semanas de gestación con peso y longitud desconocidos. Presentaba llanto y habla escasos, talla baja evidente a los 3 años, rasgos faciales toscos (frente estrecha, hipertelorismo, nariz plana, labios gruesos), contracturas articulares, manos en garra, cuello corto, hernia umbilical, hipoacusia y marcha anormal. A los 10 años, su talla era de 113,1 cm, peso 23,5 kg y perímetro cefálico de 55 cm. Radiografías mostraron deformidad de Madelung y edad ósea retardada (6,5 años). La ecografía abdominal no evidenció hepatosplenomegalia. No presentó retraso psicomotor ni discapacidad intelectual. Los padres eran asintomáticos.
El análisis bioquímico reveló actividad de IDS en 2,10 nmol·mg−1·4h−1 (rango normal >30 nmol·mg−1·4h−1) y tinción de toluidina positiva para GAG urinarios.
El ADN del paciente se analizó mediante secuenciación Sanger (Illumina ABI3500) en genes asociados a MPS (I–VII). Se identificaron dos mutaciones: una sin sentido c.1327C>T (p.R443X) en el exón 9 de IDS y una variante novedosa heterocigota c.616C>T (p.R206C) en el exón 5 de SGSH. Mediante modelado por homología (SWISS-MODEL) y PyMol 2.2, se observó que la mutación en IDS genera una proteína truncada sin el dominio SD2, afectando la estabilidad y actividad enzimática. La variante en SGSH (sustitución de arginina por cisteína en posición 206) no mostró clara patogenicidad.
El retraso de crecimiento y la edad ósea retardada coinciden con hallazgos previos en MPS II. La gravedad clínica se correlaciona con el tipo de mutación: deleciones, reorganizaciones o mutaciones sin sentido (como c.1327C>T) se asocian a fenotipos severos. Sin embargo, este caso sugiere un fenotipo atenuado, posiblemente por actividad residual de IDS truncada. La variante en SGSH requiere mayor estudio para determinar su relevancia clínica.
Este trabajo resalta la importancia del diagnóstico genético en MPS II para el consejo genético, diagnóstico prenatal y tratamiento. La mutación c.1327C>T en IDS, previamente reportada en poblaciones asiáticas y europeas, confirma su asociación con formas atenuadas de la enfermedad.
Financiamiento: Fondos de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, el Departamento de Ciencia y Tecnología de Sichuan, la Fundación Postdoctoral de China y la Universidad de Sichuan.
Ética: Se obtuvo consentimiento informado del paciente para la publicación de datos clínicos. Se garantizó la confidencialidad de su identidad.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000426