Tratamiento con ruxolitinib para el síndrome de bronquiolitis obliterante tras un trasplante de células madre hematopoyéticas en un paciente con linfohistiocitosis hemofagocítica primaria
El síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO) es una complicación grave y potencialmente mortal que puede surgir después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH-alo). Se considera una manifestación de la enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) y se caracteriza por obstrucción progresiva del flujo aéreo y deterioro de la función pulmonar. La patogénesis del SBO sigue siendo poco comprendida, y su presentación clínica puede ser insidiosa, con hasta un 20% de los pacientes asintomáticos. A pesar de los avances en medicina de trasplantes, el pronóstico a largo plazo del SBO sigue siendo desfavorable, con una tasa de supervivencia a 5 años que varía del 13% al 56%. Las estrategias terapéuticas actuales se centran en prevenir la progresión y mejorar la función pulmonar, pero su eficacia es limitada. Este artículo describe un caso de SBO en un paciente con linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (LHP) tratado con TCMH-alo, destacando el papel potencial del ruxolitinib como opción terapéutica para el SBO refractario a esteroides.
Presentación del caso
Un hombre de 20 años fue diagnosticado inicialmente con LHP primaria, un trastorno inmunitario raro y grave caracterizado por activación excesiva de células inmunitarias. Recibió tratamiento con metilprednisolona y etopósido (VP-16) durante 24 semanas. Sin embargo, un mes después de finalizar el tratamiento, la LHP recidivó. El paciente fue remitido al Departamento de Hematología del Beijing Friendship Hospital, donde pruebas genéticas revelaron una mutación del gen de fusión PRF1, confirmando el diagnóstico de LHP primaria. Posteriormente, fue tratado con un régimen de doxorrubicina liposomal, VP-16 y metilprednisolona (DEP), logrando remisión completa.
En julio de 2014, el paciente recibió un TCMH-alo de un donante de médula ósea con compatibilidad HLA-5/10. El régimen de acondicionamiento incluyó irradiación corporal total, ciclofosfamida y VP-16 (TBI/CY/VP-16). Para prevenir la EICH, se administró ciclosporina, metotrexato y micofenolato mofetilo. A pesar de estas medidas, desarrolló EICHc hepática a los dos años postrasplante, tratada con metilprednisolona y tacrolimus (FK506), sin mejoría significativa.
Desarrollo del síndrome de bronquiolitis obliterante
Veintiséis meses después del TCMH, el paciente fue reingresado por disnea progresiva. Previo al trasplante, sus pruebas de función pulmonar (PFP) eran normales (volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] del 115,2% del valor predicho; relación FEV1/capacidad vital forzada [FVC] del 87,5%). Tras el trasplante, las PFP mostraron un FEV1 del 31,7% y una relación FEV1/FVC del 36,6%. Una tomografía computarizada (TC) de tórax de alta resolución reveló bronquiectasias columnares múltiples y atrapamiento aéreo en ambos pulmones, compatibles con SBO, sin evidencia de infección.
Tratamiento inicial y falta de respuesta
El paciente recibió metilprednisolona (8 mg dos veces al día) y FK506 (3 mg dos veces al día) durante tres meses, sin mejoría clínica ni aumento del FEV1. Posteriormente, se administraron células madre mesenquimales (MSC) en dosis de 5 × 10^7 células/100 mL, pero el FEV1 continuó disminuyendo hasta un mínimo del 24,6%.
Introducción del ruxolitinib
Ante la falta de respuesta, se inició ruxolitinib (inhibidor de la cinasa Janus [JAK]) en dosis de 10 mg dos veces al día, suspendiéndose las MSC. Tras tres meses de tratamiento, se observó estabilización y mejoría sintomática, con un FEV1 del 35,1%. La dosis de metilprednisolona se redujo gradualmente a 2 mg dos veces al día. El ruxolitinib se mantuvo durante siete meses, logrando supervivencia al seguimiento de 3,5 años. No obstante, la TC de tórax mostró persistencia de bronquiectasias.
Discusión
El TCMH-alo es curativo para la LHP primaria, pero conlleva riesgo de complicaciones tardías como el SBO. La incidencia de complicaciones pulmonares post-TCMH-alo es del 20%, siendo el SBO una manifestación frecuente de EICHc. Su patogénesis implica daño inmunomediado de las vías aéreas pequeñas, llevando a fibrosis y obstrucción.
El tratamiento estándar del SBO incluye corticosteroides sistémicos, aunque su uso prolongado genera efectos adversos graves. En casos refractarios, se emplean MSC o inhibidores de calcineurina como FK506, pero su beneficio puede ser limitado. El ruxolitinib ha surgido como agente de segunda línea prometedor para EICHc refractaria, al suprimir vías proinflamatorias y promover linfocitos T reguladores. Estudios como los de Ferreira et al. (tasa de respuesta del 75% en 20 pacientes) y Khoury et al. (respuesta parcial en 18/19 pacientes) respaldan su eficacia. En SBO, Streiler et al. reportaron reducción de dosis de prednisona y mejoría del FEV1, mientras Schoettler et al. describieron respuestas parciales/completas en cinco pacientes pediátricos.
En este caso, el ruxolitinib mejoró síntomas y estabilizó la función pulmonar, aunque sin resolver las bronquiectasias. Esto sugiere que el fármaco podría modular la respuesta inmunitaria subyacente, pero no revertir el daño estructural establecido.
Conclusión
Este caso subraya el desafío terapéutico del SBO post-TCMH-alo y el potencial del ruxolitinib en casos refractarios. Si bien se observó mejoría clínica, la persistencia de bronquiectasias resalta la necesidad de optimizar estrategias terapéuticas. Se requieren estudios prospectivos para confirmar la eficacia del ruxolitinib y explorar su combinación con otras terapias.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001324