Trasplante Hepático para el Hipoparatiroidismo Secundario a la Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson (EW), un trastorno autosómico recesivo del metabolismo del cobre, se caracteriza por mutaciones en el gen ATP7B, que codifica una ATPasa transportadora de cobre esencial para su excreción biliar y la síntesis de ceruloplasmina (CP). La acumulación resultante de cobre afecta predominantemente hígado, cerebro y ojos, aunque se han documentado manifestaciones sistémicas raras, como el hipoparatiroidismo. Este informe describe el caso de un varón de 19 años con hipoparatiroidismo asociado a EW, destacando su evolución clínica, retos diagnósticos y resultados tras un trasplante hepático ortotópico (OLT).
Presentación Clínica y Progresión de la Enfermedad
La historia clínica del paciente inició a los 4 meses de edad con ictericia escleral, lo que condujo al diagnóstico de EW. A pesar de terapia hepatoprotectora de por vida, desarrolló afectación multisistémica progresiva. A los 9 años, presentó retraso del crecimiento, acropaquia y lechos ungueales pálidos. A los 16 años, manifestó complicaciones esqueléticas con fracturas espontáneas en la extremidad superior derecha y hueso púbico izquierdo. A los 17 años, aparecieron síntomas neuropsicológicos—fatiga, cambios de personalidad, deterioro cognitivo, convulsiones y estreñimiento—que requirieron el uso diario de glicerina. A los 19 años, previo al ingreso, presentaba deformidades musculoesqueléticas graves: escoliosis torácica (vertebras T7, T9, T10–L2 en cuña), rectificación lumbar (deformidades en cuña en L1–2 y L4–5) y protrusión esternal.
El historial familiar reveló padres consanguíneos (primos hermanos) y un primo paterno fallecido por EW a los 12 años. Un hermano de 3 años también tenía diagnóstico de EW, corroborando la etiología genética.
Evaluación Diagnóstica
Al ingreso, su talla (153 cm) y peso (63,9 kg) reflejaron retraso de crecimiento. Los hallazgos físicos incluyeron alopecia, facies redondeada, deformidades torácicas similares a raquitismo, piel rugosa y anillos de Kayser-Fleischer (K-F). Los análisis confirmaron hipoparatiroidismo grave: hormona paratiroidea (PTH) <2 pg/mL (normal: 15–65 pg/mL), hipocalcemia (2,09 mmol/L), hiperfosfatemia (1,78 mmol/L) y déficit severo de vitamina D (25-hidroxivitamina D: 6,96 ng/mL). Los niveles de CP estaban reducidos (17,1 mg/dL; normal: 20–50 mg/dL), compatibles con EW.
Las imágenes corroboraron toxicidad sistémica por cobre. La ecografía tiroidea identificó nódulos hipoecoicos en el lóbulo posterior derecho, sospechosos de afectación paratiroidea. La gammagrafía paratiroidea con ⁹⁹mTc-MIBI en doble fase no mostró captación en estos nódulos (Figura 1A), sugiriendo hiperplasia no funcional. La resonancia magnética (RM) reveló deformidades vertebrales torácicas y lumbares graves (Figuras 1B, 1C), indicativas de enfermedad ósea metabólica crónica.
Trasplante Hepático y Resultados Postoperatorios
El paciente desarrolló fallo hepático agudo, requiriendo OLT a las siete semanas del ingreso. Tras el trasplante, el metabolismo del cobre se estabilizó, con aumento de CP a 39,1 mg/dL en la tercera semana. El monitoreo seriado del equilibrio calcio-fósforo mostró normalización gradual: calcio sérico aumentó de 2,09 mmol/L a 2,11–2,47 mmol/L, mientras el fósforo disminuyó de 1,78 mmol/L a 1,1–1,48 mmol/L (Figura 1E).
Los niveles de PTH mostraron un pico transitorio (26,6 pg/mL) a las dos semanas post-OLT, estabilizándose luego en 5,9–11,8 pg/mL (Figura 1D). Aunque subóptimos, estos valores superaron los preoperatorios (<2 pg/mL), correlacionándose con mejoría en el balance de calcio. La normalización de CP y la recuperación parcial de PTH sugirieron restauración de la homeostasis del cobre post-OLT, posiblemente mitigando daño paratiroideo adicional.
Correlaciones Fisiopatológicas
La acumulación hepática de cobre en la EW resulta de la excreción biliar alterada por mutaciones en ATP7B. Los depósitos de cobre en tejidos extrahepáticos, como ganglios basales (causando síntomas neuropsiquiátricos) y córnea (anillos K-F), son características clave. La afectación paratiroidea, aunque rara, surge de toxicidad directa del cobre, induciendo destrucción glandular e hipoparatiroidismo. Histológicamente, el cobre promueve fibrosis y atrofia, alterando la síntesis de PTH.
En este caso, la gammagrafía preoperatoria mostró hiperplasia paratiroidea sin captación, indicando tejido disfuncional. Esto apoya la hipótesis de que la exposición crónica al cobre induce hiperplasia como respuesta compensatoria, aunque insuficiente para restaurar la secreción de PTH.
Rol del Trasplante Hepático en la EW
El OLT sigue siendo el tratamiento definitivo para pacientes con EW y fallo hepático agudo o cirrosis descompensada refractaria a terapia de quelación (según guías EASL/AASLD). Al reemplazar el producto génico defectuoso de ATP7B, el OLT restaura el metabolismo del cobre, detiene la progresión y revierte complicaciones extrahepáticas. La normalización postrasplante de CP (39,1 mg/dL) confirmó el funcionamiento del injerto, facilitando la movilización sistémica del cobre.
El pico transitorio de PTH post-OLT sugiere recuperación parcial paratiroidea, posiblemente por reducción de la toxicidad del cobre. Sin embargo, el hipoparatiroidismo persistente implica daño glandular irreversible. La viabilidad de metabolizar depósitos residuales de cobre post-OLT sigue siendo incierta, ya que la biopsia paratiroidea no fue éticamente factible. No obstante, la corrección de los niveles de calcio y fósforo—a pesar de PTH subnormal—resalta el rol central del hígado en la homeostasis mineral.
Implicaciones Clínicas y Futuras Direcciones
Este caso subraya la naturaleza multisistémica de la EW y el desafío diagnóstico del hipoparatiroidismo en jóvenes con enfermedad ósea metabólica. El reconocimiento temprano de hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH baja en pacientes con EW es crucial para prevenir secuelas esqueléticas y neuromusculares.
La utilidad del OLT para revertir el daño mediado por cobre más allá del hígado requiere mayor estudio. Si bien la normalización de CP confirma la función del injerto, la recuperación paratiroidea puede depender de la fibrosis preexistente. El seguimiento a largo plazo es esencial para determinar si los niveles de PTH se normalizan gradualmente o se estabilizan en umbrales subclínicos. Además, estudios sobre la eficacia de la quelación del cobre en prevenir disfunción paratiroidea podrían optimizar el manejo pretrasplante.
Conclusión
Este informe ilustra la interacción compleja entre la EW y el hipoparatiroidismo, resaltando el rol del OLT en restaurar la homeostasis del cobre. Aunque el hipoparatiroidismo persistió postrasplante, la resolución de la hipocalcemia e hiperfosfatemia sugiere recuperación funcional parcial. El OLT puede mitigar lesión paratiroidea adicional, evitando la necesidad inmediata de trasplante glandular. Se requieren estudios longitudinales para evaluar el impacto a largo plazo del OLT en la función paratiroidea y la redistribución del cobre en la EW.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000384