Terapia transitoria de depleción de células CD4 para la cura del VIH/SIDA
El virus de la inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA) continúa representando un desafío global de salud pública, con aproximadamente 38 millones de personas infectadas hacia finales de 2019. A pesar de los avances terapéuticos, aún no existe una cura rutinaria. Tratamientos como la terapia antirretroviral combinada (TARc) controlan la replicación viral pero no erradican el reservorio de VIH, principal obstáculo para la curación. Este reservorio, compuesto por células CD4+ en reposo con VIH competente para replicarse, se establece dentro de los primeros 2-3 días de infección y persiste en células de memoria de larga vida, provocando rebote viral al suspender el TARc.
El único caso de cura reconocido es el “paciente de Berlín”, quien recibió un trasplante de médula ósea de un donante con mutación homocigótica CCR5 Δ32 (resistente al VIH tropismo CCR5), combinado con anticuerpos anti-linfocitos T y ciclofosfamida. Este protocolo eliminó todas las células T, incluido el reservorio viral. Un caso similar, el “paciente de Londres”, mantiene remisión tras suspender TARc. No obstante, los trasplantes no son aplicables universalmente.
Estos éxitos han motivado esfuerzos para replicar la mutación CCR5 Δ32 mediante edición génica con CRISPR-Cas9 en linfocitos autólogos. Sin embargo, esto no elimina las células CD4+ silvestres que sostienen la replicación viral. Esto resalta la importancia crítica del preacondicionamiento inmunodepresor en los casos mencionados.
Surge así la hipótesis de la terapia transitoria de depleción de células CD4 (TTdCD4) como estrategia curativa. La TTdCD4 propone: 1) Control viral con TARc hasta carga viral indetectable; 2) Administración de anticuerpos monoclonales anti-CD4 humanos para deplecionar todas las células CD4+ (incluidas reservorios) hasta niveles periféricos cercanos a cero, manteniendo TARc; 3) Suspensión de TTdCD4 y monitoreo de recuperación celular; 4) Interrupción de TARc y observación de rebote viral.
La TTdCD4 busca eliminar reservorios en sangre periférica, ganglios linfáticos, tejido linfoide asociado al intestino, médula ósea y sistema nervioso central. Estudios con zanolimumab (anti-CD4) en linfomas demostraron seguridad, aunque no se ha probado específicamente en VIH. El principal riesgo es la inmunodeficiencia transitoria, manejable con ambientes estériles y profilaxis antimicrobiana.
La recuperación de células CD4+ post-TTdCD4 está respaldada por evidencia de pacientes con SIDA avanzado bajo TARc, donde la hematopoyesis permite reconstitución inmune. Incluso una reducción parcial del reservorio podría facilitar el control inmunológico residual. La proteína accesoria Nef del VIH, que regula negativamente CD4, es bloqueada por TARc al inhibir replicación viral, previniendo evasión celular.
La pérdida de memoria inmunológica post-TTdCD4 podría requerir revacunación, pero no invalida el enfoque. A diferencia de ibalizumab (anti-CD4 aprobado en 2018 que no depleciona células), la TTdCD4 prioriza la eliminación física de reservorios. Aunque teóricamente prometedora, requiere validación preclínica y ensayos controlados antes de considerarse terapéutica.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001654