Síndrome similar a Weill-Marchesani causado por una mutación en FBN1 con baja penetrancia
El síndrome de Weill-Marchesani (SWM) es un trastorno poco frecuente del tejido conectivo caracterizado por un conjunto distintivo de características clínicas: braquidactilia, talla baja, rigidez articular, anomalías cardiovasculares y diversas alteraciones oculares como microesferofaquia, cataratas, ectopia del cristalino, miopía y glaucoma secundario. Cuando los pacientes presentan manifestaciones incompletas o atípicas del SWM, se denomina síndrome similar a Weill-Marchesani (SWM-like). La base genética del SWM es heterogénea, con patrones de herencia autosómica dominante (AD) y autosómica recesiva (AR). Sin embargo, distinguir entre estos patrones basándose únicamente en hallazgos clínicos es complejo debido a la superposición fenotípica y la expresividad variable de la enfermedad. Este estudio analiza genética y clínicamente a una familia china afectada por SWM-like de herencia AD causado por una mutación heterocigota en el gen de la fibrilina-1 (FBN1), resaltando la heterogeneidad clínica y la baja penetrancia asociada a esta mutación.
Presentación clínica familiar
El estudio se centra en una familia china de tres generaciones con múltiples miembros que presentan características compatibles con SWM-like. El probando, un hombre de 68 años (I-1), mostró alteraciones oculares significativas, incluida luxación inferior del cristalino en ambos ojos, lo que imposibilitó medir su refracción. Su agudeza visual estaba severamente deteriorada: 20/500 en el ojo derecho (OD) y 20/200 en el izquierdo (OI). A pesar de la luxación, sus longitudes axiales fueron normales (23,21 mm en OD y 23,23 mm en OI), con poder refractivo corneal normal. Se observó presión intraocular elevada en OD (30 mmHg), mientras que en OI fue normal (17,9 mmHg). La biomicroscopía no evidenció microesferofaquia, pero sí braquidactilia y talla baja (163 cm). No presentó rigidez articular ni anomalías cardíacas. El diagnóstico de SWM-like se estableció por la combinación de ectopia lentis, braquidactilia y talla baja.
La hija del probando, de 47 años (II-1), también presentó características de SWM-like: luxación superior del cristalino y coloboma en la parte inferior del mismo. A diferencia de su padre, sus longitudes axiales fueron mayores (28,71 mm en OD y 25,96 mm en OI), contribuyendo a una miopía elevada. Su presión intraocular fue normal (15 mmHg en OD y 13 mmHg en OI), junto con braquidactilia y talla baja (150 cm).
El nieto de 17 años (III-3) presentó opacidad lenticular posterior leve sin luxación. El grosor del cristalino fue normal (3,31 mm en OD y 3,30 mm en OI), al igual que sus longitudes axiales (24,04 mm en OD y 24,56 mm en OI). A diferencia de sus familiares, no exhibió braquidactilia ni talla baja (170 cm). No se observaron microesferofaquia, rigidez articular o anomalías cardíacas en ningún miembro.
Análisis genético e identificación de la mutación
Se realizó secuenciación del exoma completo (WES) en la hija del probando (II-1), identificando una mutación heterocigota intrónica en FBN1 (c.1327+1G>A), localizada a 5 pares de bases de una unión de empalme, lo que sugiere alteración del splicing. La mutación se confirmó mediante secuenciación Sanger en el probando (I-1) y su nieto (III-3), mientras que los miembros no afectados (II-2, III-1, III-2) fueron homocigotos para el alelo silvestre (GG).
FBN1 codifica la fibrilina-1, glucoproteína esencial en los tejidos conectivos. Mutaciones en este gen se asocian a alteraciones estructurales o funcionales del tejido conectivo. La mutación c.1327+1G>A se había reportado previamente en un paciente británico con ectopia lentis aislada, sin manifestaciones musculoesqueléticas o cardiovasculares. En contraste, el probando de este estudio exhibió talla baja y braquidactilia, evidenciando la heterogeneidad clínica de las mutaciones en FBN1.
Heterogeneidad clínica y baja penetrancia
La variabilidad fenotípica intrafamiliar fue notable: el probando presentó luxación lenticular inferior, mientras su hija tuvo luxación superior con coloboma. El nieto portador mostró solo opacidad lenticular leve, sin otras anomalías. Esta diversidad subraya la baja penetrancia de la mutación y la posibilidad de manifestaciones de inicio tardío.
La baja penetrancia es evidente en III-3, quien a los 17 años solo exhibió cataratas congénitas leves. Es posible que desarrolle síntomas adicionales con la edad, resaltando la importancia del seguimiento a largo plazo. Su presentación leve sugiere riesgo de subdiagnóstico sin pruebas genéticas.
Implicaciones para el diagnóstico y consejo genético
Estos hallazgos enfatizan la necesidad de pruebas genéticas exhaustivas en casos sospechosos de SWM-like. La baja penetrancia y expresividad variable de las mutaciones en FBN1 complican el diagnóstico, especialmente en presentaciones atípicas. El consejo genético debe considerar la posibilidad de portadores asintomáticos y manifestaciones tardías. Además, resalta la relevancia de analizar secuencias intrónicas, ya que mutaciones en regiones no codificantes pueden tener consecuencias funcionales.
Conclusión
Este estudio describe una familia china con SWM-like de herencia AD asociado a una mutación intrónica heterocigota en FBN1 (c.1327+1G>A). La heterogeneidad clínica y baja penetrancia observadas subrayan la complejidad diagnóstica del SWM-like y la necesidad de confirmación genética. Los resultados amplían el espectro clínico asociado a mutaciones en FBN1 y enfatizan la importancia del seguimiento prolongado y el consejo genético en familias afectadas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001406