Síndrome de Rathbun (Hipofosfatasia) debido a la variante heterocigota c.297+5G>A en la fosfatasa alcalina con fenotipo inusual

La hipofosfatasia (HPP), también conocida como síndrome de Rathbun, es un error innato del metabolismo poco frecuente causado por mutaciones en el gen ALPL, que codifica la fosfatasa alcalina inespecífica de tejido (TNSALP). Esta enzima, expresada principalmente en cerebro, músculos, huesos, hígado y riñones, participa en la mineralización ósea. La HPP se manifiesta como un trastorno multisistémico que afecta predominantemente al esqueleto, aunque también pueden presentarse características extraóseas. Los hallazgos clásicos incluyen osteopenia, acumulación de osteoide, fracturas recurrentes, cierre prematuro de suturas craneales, deformidades óseas, baja estatura, pérdida precoz de dientes e hiperostosis frontalis. Las manifestaciones extraóseas abarcan convulsiones, miopatía, hepatopatía e insuficiencia renal. El tratamiento con asfotase alfa ha demostrado eficacia en el manejo de esta condición.

Este reporte describe a una paciente de 49 años portadora de la variante heterocigota c.297+5G>A en ALPL, con un fenotipo inusual que incluye características no previamente asociadas a HPP. La complejidad de su cuadro clínico sugiere la posible coexistencia de un segundo trastorno metabólico no identificado.

Presentación clínica

Paciente mujer de 49 años (altura: 164 cm; peso: 54 kg) con historia de polimorbilidad. En su infancia presentó síndrome de déficit atencional con hiperquinesia y fractura de tobillo derecho. A los 26 años se diagnosticó tiroiditis de Hashimoto, seguida de trastorno bipolar a los 29. Desde los 30 años desarrolló debilidad muscular progresiva, mialgias generalizadas y elevación de creatincinasa hasta 2500 U/L. Se observaron niveles bajos de fosfatasa alcalina desde los 34 años. Otros diagnósticos incluyeron hiperuricemia (36 años), hipertensión arterial (39 años), cáncer de mama (40 años), ostealgia (43 años), insuficiencia mitral moderada (47 años) e insuficiencia cardíaca (49 años). También presentó queratocono, hiperlipidemia y hernia hiatal.

El historial familiar reveló cáncer de mama en madre, abuela materna y bisabuela materna. Otros familiares tuvieron carcinoma pancreático, diabetes, infarto de miocardio, demencia, osteopenia y poliartritis. Ninguno presentó características de HPP.

A los 49 años, ingresó por disnea de esfuerzo. La radiografía de tórax fue normal. El electrocardiograma mostró prolongación del QT. La ecocardiografía evidenció insuficiencia mitral moderada y función sistólica levemente reducida. Los análisis sanguíneos detectaron hiper-CK-emia, hiperuricemia, hepatopatía, hipofosfatasemia e hiperlipidemia. El examen neurológico reveló dolor en músculos cervicales y cuadriparesia leve (M5-). El estudio genético identificó la variante c.297+5G>A en ALPL.

Manejo y alta médica

La paciente recibió alta con tratamiento que incluyó enalapril, hidroclorotiazida, furosemida, atorvastatina, ácido valproico y midazolam. No se inició asfotase alfa ni trasplante de médula ósea.

Discusión

Este caso destaca por la presentación en edad adulta de HPP con características atípicas: trastorno neuropsiquiátrico (déficit atencional, bipolaridad), patología autoinmune (Hashimoto), enfermedades cardiovasculares (hipertensión, insuficiencia cardíaca), cáncer de mama y alteraciones oculares (queratocono). La ausencia de estas manifestaciones en familiares con HPP y su localización en órganos con baja expresión de TNSALP (corazón, glándulas endocrinas) sugiere la coexistencia de otra enfermedad metabólica.

La hepatopatía podría atribuirse al uso crónico de ácido valproico. La agregación familiar de cáncer de mama y enfermedades metabólicas apoya la hipótesis de un segundo defecto genético no identificado.

Conclusión

Este reporte enfatiza la variabilidad fenotípica de la HPP y la necesidad de considerar diagnósticos diferenciales en casos con manifestaciones atípicas. La hipofosfatasemia persistente y la ostealgia deben impulsar estudios genéticos para HPP, incluso en adultos. Se requieren investigaciones futuras para elucidar las interacciones genético-metabólicas en presentaciones complejas.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001777