Secuenciación completa del exoma revela una mutación heterocigota en el dominio de unión a GTP del factor de elongación Tu que contiene 2 (EFTUD2) en una pareja con pérdida recurrente del embarazo
La pérdida recurrente del embarazo (PRE) se define como el fallo de dos o más embarazos clínicamente reconocidos. Es una condición compleja influenciada por factores parentales, embrionarios o fetales. Los factores parentales incluyen reordenamientos cromosómicos balanceados, síndrome antifosfolípido materno, anomalías uterinas y trastornos hormonales o metabólicos. Entre los productos de la concepción (POC), aproximadamente el 60% de las pérdidas tempranas se deben a anomalías cromosómicas esporádicas en el embrión, específicamente errores numéricos. Sin embargo, hasta el 50% de los casos de PRE carecen de una causa identificada. Este reporte presenta el caso de una pareja china no consanguínea con cuatro pérdidas gestacionales clínicas consecutivas antes de las 10 semanas. La secuenciación completa del exoma (WES) identificó una nueva mutación sin sentido heterocigota en el gen EFTUD2 (dominio de unión a GTP del factor de elongación Tu que contiene 2), asociada a su PRE.
La pareja, una mujer de 33 años y un hombre de 36, presentaba cuatro abortos clínicos consecutivos. Los cariotipos periféricos de ambos eran normales. En la mujer se descartó síndrome antifosfolípido (anticuerpos anticardiolipina, anti-β2-glicoproteína I y anticoagulante lúpico negativos), anomalías anatómicas uterinas y trastornos endocrinos. El semen del hombre mostró calidad y fragmentación de ADN espermático normales. Se analizaron tres tejidos embrionarios abortados (POC-2, POC-3, POC-4) mediante micromatrices cromosómicas (CMA), sin hallar anomalías. Posteriormente, se realizó WES trío en POC-4 y sangre periférica de los progenitores, identificando una mutación de novo heterocigota (c.1012G>T) en el exón 12 de EFTUD2 (NM_004247.4), que genera un codón de parada prematuro (p.E338*). La misma mutación se confirmó en POC-3 mediante secuenciación Sanger.
La mutación no se detectó en sangre periférica de los progenitores, pero se observó mosaicismo gonadal: el 13,5% de los espermatozoides del hombre portaban c.1012G>T, confirmado por Sanger. El análisis in silico (PROVEAN) predijo un efecto patogénico (-2333,598), dado que p.E338* trunca la proteína en 338 aminoácidos (versus 972 en wild-type), eliminando dominios funcionales críticos como EF-G IV y V. EFTUD2 codifica U5-116kDa, componente esencial del spliceosoma mayor. Mutaciones en este gen se vinculan a disostosis mandibulofacial tipo Guion-Almeida, pero su papel en abortos recurrentes era desconocido.
Para evaluar el impacto funcional, se inyectaron ARNm de EFTUD2 wild-type (wt) y mutante en embriones de pez cebra. A 24 horas post-fecundación, dosis de 60 pg de ARNm wt indujeron mortalidad/defectos en el 60,5% (26/43) versus 25% (22/88) con mutante (p<0,05). El ARNm wt alteró marcadores neuronales (pax2a↓) y cardíacos (myl7), con fenotipos de cabeza pequeña y defectos de looping cardiaco. Estos hallazgos sugieren que la mutación causa pérdida de función, siendo la letalidad embrionaria su expresión más severa.
La pareja optó por fecundación in vitro con diagnóstico genético preimplantacional (PGT). Se transfirió un embrión sin la mutación, confirmándose embarazo evolutivo. La amniocentesis a las 18 semanas mostró cariotipo normal y ausencia de c.1012G>T en EFTUD2. Hasta la semana 24, los controles ecográficos descartaron anomalías.
En conclusión, este estudio identifica una nueva mutación en EFTUD2 asociada a PRE, destacando el valor de WES en casos sin diagnóstico. La detección de mosaicismo gonadal subraya la importancia de analizar tejidos germinales. Aunque los hallazgos requieren validación funcional, este caso aporta evidencia preliminar sobre el rol de EFTUD2 en el desarrollo embrionario humano.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001667