Ritmos circadianos de melatonina, cortisol y expresión de genes reloj en la fase hiperaguda del ictus al despertar: diseño del estudio y mediciones
El ictus al despertar (WUS, por sus siglas en inglés) se refiere a un infarto cerebral isquémico que ocurre durante el sueño nocturno, representando aproximadamente el 20% de todos los casos de accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS). Estudios epidemiológicos demuestran que el AIS presenta una distribución circadiana, con mayor frecuencia en las mañanas y menor durante el sueño. Sin embargo, aún no está claro si el WUS es un evento aleatorio o si está impulsado por un proceso fisiopatológico distinto, como una alteración del ritmo circadiano, que lo diferencie del ictus diurno (no-WUS).
La variación circadiana del AIS podría atribuirse a la ritmicidad de parámetros cardiovasculares, como la presión arterial (PA), la actividad fibrinolítica y la agregación plaquetaria. Estos ritmos son regulados por el reloj biológico, una red compleja de osciladores endógenos que gobiernan los ciclos circadianos. Se ha propuesto que el WUS podría resultar de la descompensación de mecanismos protectores circadianos endógenos en el cerebro. Hallazgos clínicos respaldan esta hipótesis. Por ejemplo, Lundholm et al. compararon la variabilidad de la PA en pacientes con WUS y no-WUS, sugiriendo que la inestabilidad autonómica nocturna podría influir en el WUS. Además, la apnea obstructiva del sueño (AOS), un factor de riesgo reconocido para WUS, se asocia con ritmos circadianos anormales que podrían exacerbar factores de riesgo vascular.
Este estudio plantea que en algunos pacientes con WUS, la ritmicidad nocturna podría estar atenuada o abolida. Los ritmos circadianos son coordinados por los núcleos supraquiasmáticos (SCN) del hipotálamo anterior, que regulan la expresión de genes reloj centrales, incluyendo CLOCK, BMAL1, CRY1, CRY2, PER1, PER2 y PER3. Estos genes forman bucles de retroalimentación autorregulados que mantienen ritmos circadianos precisos, incluso sin estímulos externos. Las células sanguíneas periféricas también contienen un reloj circadiano similar al SCN. La melatonina y el cortisol son biomarcadores circadianos tradicionales. La melatonina, considerada una salida confiable del reloj endógeno, se ve mínimamente influenciada por factores ambientales. La secreción de cortisol sigue el ciclo luz/oscuridad y exhibe oscilaciones circadianas robustas.
Para explorar estos mecanismos, este estudio evalúa variaciones circadianas en pacientes con WUS mediante la medición de concentraciones plasmáticas de cortisol y melatonina, junto con la expresión de genes reloj en células sanguíneas periféricas. Estas mediciones se compararán con las de pacientes no-WUS y voluntarios sanos. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Soochow y registrado en el Chinese Clinical Trial Registry.
Este estudio observacional transversal y unicéntrico incluye tres grupos: WUS, no-WUS y controles sanos. El grupo WUS comprende individuos que se duermen sanos y despiertan con síntomas de ictus. El grupo no-WUS incluye pacientes con inicio diurno definido del ictus. Los controles sanos son voluntarios emparejados por edad y sexo. Todos los pacientes con AIS admitidos en Urgencias son evaluados según criterios estrictos de inclusión/exclusión para minimizar factores de confusión. Los criterios de inclusión abarcan edad entre 40-80 años, lesiones en circulación anterior, conciencia clara y llegada al hospital entre 6:00 h y 18:00 h. Los criterios de exclusión incluyen lesiones talámicas, trombectomía mecánica, consumo de cafeína en 24 horas, depresión diagnosticada, antecedentes de ictus, trastornos del sueño, ceguera, disfunción orgánica grave, trabajos por turnos, viajes recientes跨huso horario, y uso de fármacos como betabloqueantes, esteroides o benzodiacepinas.
Todos los participantes reciben evaluaciones básicas en las primeras 24 horas: exámenes físico-neurológicos, pruebas de laboratorio, electrocardiograma, tomografía computarizada (TC) cerebral, angiografía por TC y perfusión. Se instruye a los participantes a mantener patrones de sueño nocturno habituales, evitar siestas diurnas y exponerse a luz natural o fluorescente convencional durante el día. Las luces se apagan entre 20:00 h y 22:00 h según hábitos individuales. Los participantes usan pulseras de actividad y antifaces durante el sueño. Durante el muestreo nocturno, se emplea luz tenue para evitar la supresión de melatonina. Las muestras de sangre se recolectan cada 6 horas desde un punto temporal fijo, analizándose melatonina, cortisol y expresión de siete genes reloj. La frecuencia cardíaca, temperatura corporal y PA se registran cada hora durante 24 horas. Los parámetros de sueño (tiempo total, número de despertares, porcentajes de sueño REM, ligero y profundo) se obtienen al despertar.
El estudio planea reclutar 15 sujetos por grupo, con una tasa de abandonos anticipada del 25%, resultando en ≈11 sujetos/grupo. Los abandonos podrían deberse a alteración del sueño durante el estudio o detección posterior de lesiones en circulación posterior/tálamo en resonancia magnética.
Los criterios de valoración principales son la ritmicidad circadiana de melatonina, cortisol, expresión génica, frecuencia cardíaca, temperatura y PA en el grupo WUS, y sus diferencias entre grupos. Los criterios secundarios incluyen el impacto potencial del reloj biológico en la ocurrencia de WUS.
El análisis comparará los endpoints entre grupos usando el paquete R MetaCycle, con corrección de comparaciones múltiples mediante método de Fisher. Las variables continuas se presentarán como media ± DE o mediana (rango intercuartílico), según distribución. Se emplearán ANOVA o Welch ANOVA para comparaciones entre grupos, y prueba de Chi-cuadrado para variables categóricas. Un valor p <0.05 se considerará significativo.
Este estudio es pionero en explorar ritmos circadianos en la fase hiperaguda del WUS. Al ser transversal, solo puede evaluar asociaciones, no causalidad. Resultados positivos sugerirían una relación entre ritmo circadiano y WUS, aportando perspectivas novedosas para su patogenia.
Este trabajo recibió financiamiento del Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China y el Proyecto de Desarrollo Social de Jiangsu. Los autores declaran no tener conflictos de interés.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001111