Riesgo de Tuberculosis en Pacientes con Artritis Reumatoide Tratados con Fármacos Biológicos y Dirigidos: Metaanálisis de Ensayos Clínicos Aleatorizados
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmunitaria crónica y sistémica caracterizada por inflamación y daño en las articulaciones sinoviales, lo que conduce a discapacidad y deterioro de la calidad de vida. Durante las últimas dos décadas, se han logrado avances significativos en el tratamiento de la AR, especialmente con la introducción de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (FAMEb) y sintéticos dirigidos (FAMEsd). Estas terapias han revolucionado el manejo de la AR al dirigirse a vías inmunitarias específicas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-6 (IL-6), para lograr un mejor control de los síntomas y del daño estructural. Sin embargo, el uso de estos agentes ha generado preocupación por su seguridad, particularmente respecto al riesgo de infecciones, incluida la tuberculosis (TB). Este metaanálisis evalúa sistemáticamente el riesgo de TB en pacientes con AR tratados con fármacos biológicos y dirigidos, proporcionando una revisión integral de la evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
Antecedentes y Fundamentos
La AR es una condición debilitante que afecta a millones de personas en el mundo. La introducción de FAMEb y FAMEsd ha mejorado significativamente los resultados en pacientes que no responden adecuadamente a FAME convencionales (FAMEc) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). No obstante, estas terapias, que modulan el sistema inmunitario, se han asociado con un mayor riesgo de infecciones, incluida la TB. La TB es un problema de salud global, especialmente en países en desarrollo, y el uso de biológicos en el tratamiento de la AR se ha vinculado con un mayor riesgo de reactivación de TB o nuevas infecciones.
La relación entre terapias biológicas y riesgo de TB es particularmente preocupante en regiones con alta prevalencia de TB. Por ejemplo, datos de China indican que pacientes con AR que reciben terapia anti-TNF tienen un riesgo 10,1 a 34,9 veces mayor de desarrollar TB en comparación con la población general. Dada la amplia utilización de biológicos en el manejo de la AR, es crucial cuantificar este riesgo e identificar estrategias para mitigarlo.
Objetivos y Métodos
El objetivo principal de este metaanálisis fue evaluar y comparar el riesgo de TB en pacientes con AR tratados con fármacos biológicos y dirigidos. El estudio se centró en ECA para obtener evidencia de alta calidad sobre la seguridad de estas terapias. Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Embase, Cochrane Library y China Biology Medicine desde su inicio hasta agosto de 2021. La estrategia incluyó términos relacionados con AR, fármacos biológicos/dirigidos y TB, limitándose a estudios en humanos publicados en inglés y chino.
Los criterios de elegibilidad requirieron ECA que reportaran datos de TB en pacientes ≥18 años con AR, comparando biológicos (adalimumab, etanercept, infliximab, tocilizumab, tofacitinib) o fármacos dirigidos (baricitinib, upadacitinib) contra no biológicos (placebo o FAMEc) o entre sí. Dos investigadores independientes seleccionaron los estudios, resolviendo discrepancias por consenso o consulta con un tercero.
La medida de resultado primaria fue la razón de probabilidades de Peto (OR Peto) con intervalos de confianza (IC) del 95% para el riesgo de TB en pacientes tratados con biológicos versus no biológicos. Se empleó metaanálisis tradicional para comparar biológicos vs. no biológicos y metaanálisis de redes para comparar clases de biológicos. Los análisis se realizaron con R 4.0.2 y Stata/MP 16.0.
Resultados
Se incluyeron 39 ECA con 20.354 pacientes con AR. Entre estos, 82 desarrollaron TB durante los periodos de seguimiento. El riesgo de TB fue significativamente mayor con biológicos vs. no biológicos (OR Peto: 3,86; IC 95%: 2,36–6,32; p <0,001). Al estratificar por clase, los inhibidores de TNF-α mostraron mayor riesgo vs. placebo (OR Peto: 3,98; IC 95%: 2,30–6,88; p <0,001). En contraste, los inhibidores de IL-6 (OR Peto: 5,98; IC 95%: 0,80–44,89; p >0,05) e inhibidores de JAK (OR Peto: 2,66; IC 95%: 0,69–10,18; p >0,05) no presentaron aumento estadísticamente significativo.
El análisis de subgrupos en inhibidores de JAK reveló un riesgo dependiente de la dosis con tofacitinib. La dosis alta (10 mg dos veces al día) mostró mayor riesgo vs. dosis baja (5 mg dos veces al día) (OR Peto: 7,39; IC 95%: 2,00–27,31; p =0,003).
El metaanálisis de redes no mostró diferencias significativas en riesgo de TB entre inhibidores de TNF-α, IL-6 y JAK, aunque sugirió un riesgo potencialmente mayor con IL-6 y JAK vs. TNF-α, sin significancia estadística.
Discusión
Los hallazgos resaltan el mayor riesgo de TB con biológicos, especialmente inhibidores de TNF-α, congruente con estudios previos. El TNF-α es crítico en la respuesta inmunitaria contra Mycobacterium tuberculosis. Su inhibición compromete la formación de granulomas, estructuras clave para contener la infección, explicando el riesgo elevado de reactivación o infección nueva.
El riesgo dependiente de la dosis con tofacitinib subraya la importancia de la dosificación prudente y el monitoreo en pacientes que reciben este tratamiento. Esto refuerza la necesidad de investigar los mecanismos subyacentes y desarrollar estrategias de mitigación.
La distribución geográfica de los casos de TB refleja la carga global, con mayor incidencia en Asia, Europa del Este y Sudamérica. Esto enfatiza la relevancia de considerar la prevalencia regional de TB al evaluar riesgos en pacientes tratados con biológicos.
Implicaciones Clínicas
Estos resultados tienen implicaciones cruciales en el manejo de AR. Dado el riesgo elevado, especialmente con inhibidores de TNF-α y tofacitinib en dosis altas, los clínicos deben sopesar beneficios y riesgos individualmente. En regiones con alta prevalencia de TB, el cribado de infección latente (ITBL) y profilaxis deben ser estándar.
El cribado de ITBL incluye pruebas cutáneas (TST), ensayos de liberación de interferón gamma (IGRA) y radiografía de tórax. Los pacientes con ITBL deben recibir profilaxis con isoniazida u otros antituberculosos antes de iniciar biológicos. El monitoreo continuo es esencial, especialmente en los primeros años de terapia.
Limitaciones
Este metaanálisis tiene limitaciones: 1) El seguimiento corto en ECA podría subestimar el riesgo a largo plazo; 2) La exclusión de datos no publicados podría introducir sesgos; 3) La distribución geográfica de los estudios podría no reflejar plenamente la carga global de TB, especialmente en países de bajos ingresos.
Conclusión
Este metaanálisis demuestra que el uso de biológicos, particularmente inhibidores de TNF-α, se asocia con mayor riesgo de TB en pacientes con AR. El riesgo dependiente de la dosis con tofacitinib enfatiza la importancia de dosificación y monitoreo cuidadosos. Los clínicos deben considerar este riesgo, especialmente en regiones con alta prevalencia de TB, implementando cribado riguroso, profilaxis y vigilancia activa.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001948