Resultados Favorables de la Terapia de Primera Línea Adaptada al Riesgo en Pacientes Jóvenes con Linfoma Difuso de Células B Grandes con Características Clínicas o Biológicas de Alto Riesgo
El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es una enfermedad clínicamente relevante y biológicamente heterogénea. En las últimas dos décadas, la introducción de rituximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) ha mejorado sustancialmente los resultados en pacientes con LDCBG. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los casos aún experimenta progresión de la enfermedad, con tasas de supervivencia a largo plazo del 50%–60%. Los intentos de optimizar R-CHOP mediante ajustes de dosis han tenido éxito limitado, y la incorporación de nuevos fármacos solo beneficia a subgrupos específicos. Recientemente, la inmunoquimioterapia intensiva (IQI) ha demostrado eficacia y costo-efectividad. El régimen de etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab con dosis ajustada (DA-EPOCH-R) ha mejorado los resultados, especialmente en pacientes con características clínicas desfavorables, y es bien tolerado. Los avances en la biología del LDCBG también han identificado factores de alto riesgo (AR) biológico, como rearreglos de MYC/BCL2/BCL6 (doble/triple impacto, DI/TI) y aberraciones de TP53. En 2012, se inició un estudio observacional que integró el Índice Pronóstico Internacional ajustado por Edad (aaIPI) y características biológicas de AR (bio-AR) para optimizar el tratamiento en pacientes jóvenes con LDCBG.
Métodos
Se incluyeron 310 pacientes consecutivos con LDCBG no tratado de la Cohorte Nacional Longitudinal de Enfermedades Hematológicas (NICHE) del Hospital de Enfermedades de la Sangre (abril 2012–abril 2021). Los criterios de inclusión fueron edad 14–65 años y subtipo histológico confirmado. Se excluyeron pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) o testicular, linfoma mediastínico primario de células B, o antecedentes de linfoma indolente. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética institucional, y se obtuvo consentimiento informado.
Las características bio-AR (DI/TI, deleción de TP53, doble expresor [DE] de MYC/BCL2, expresión de P53 ≥50% [P53+] y CD5+) se evaluaron mediante inmunohistoquímica (umbrales: MYC ≥40%, BCL2 ≥50%) y hibridación fluorescente in situ (FISH).
Los pacientes del grupo de AR clínico (aaIPI ≥2) recibieron IQI: (a) DA-EP(D)OCH-R (sustituyendo prednisona por dexametasona para penetración en SNC), o (b) R-hiperCVAD/MA (rituximab con ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina y dexametasona alternado con metotrexato y citarabina). El grupo de bajo riesgo (BR; aaIPI <2) recibió R-CHOP, mientras que aquellos con bio-AR fueron tratados principalmente con IQI. Todos los regímenes se administraron cada 21 días (6–8 ciclos).
La respuesta se evaluó mediante tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada según criterios de Lugano 2014. Los objetivos primarios fueron supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). El análisis de supervivencia utilizó curvas de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox.
Resultados
La mediana de edad fue 49 años (14–65), 51,6% hombres. En el grupo AR (n=128), 99,2% presentaba enfermedad avanzada (23,8% con afectación medular). Las características bio-AR fueron más frecuentes en el grupo AR vs. BR: DE (39,8% vs. 20,1%), rearreglo de MYC (20% vs. 9,8%) y DI/TI (9,6% vs. 5,2%).
La mediana de ciclos fue seis. La tasa de respuesta global (RO) y respuesta completa (RC) fue 91,2% y 79,9%, respectivamente. En el grupo AR, 86,7% recibió IQI (principalmente DA-EP(D)OCH-R), con RO del 85,9% y RC del 65,6%. El 32,8% (n=42) recibió trasplante autólogo de células madre (TACM) como consolidación, logrando una RC final del 69,5%. En el grupo BR, 90% alcanzó RC, sin diferencias entre IQI y R-CHOP.
La mediana de seguimiento fue 42,8 meses. La SLP y SG a 5 años fueron 75,1% y 84,4% globalmente. En el grupo AR, las tasas fueron 63,5% (SLP) y 73,5% (SG). El TACM mejoró la SLP pero no la SG. Los pacientes con DI/TI o deleción de TP53 tuvieron peor pronóstico (análisis multivariado). En el grupo BR, la SLP y SG a 5 años fueron 83,7% y 92,2%. Los pacientes con bio-AR tratados con R-CHOP presentaron menor SLP.
Discusión
Este estudio demuestra la factibilidad de un enfoque adaptado al riesgo en LDCBG. La IQI, particularmente DA-EP(D)OCH-R, mejoró los resultados en pacientes con características clínicas/biológicas de AR, con toxicidad aceptable. Los resultados son superiores a los históricos con R-CHOP en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, las alteraciones de TP53 y DI/TI siguen asociándose con pronóstico adverso, resaltando la necesidad de estrategias dirigidas.
Las limitaciones incluyen la heterogeneidad en los regímenes recibidos y la evaluación incompleta de biomarcadores. A pesar de ello, este paradigma adaptado al riesgo representa una opción costo-efectiva para pacientes jóvenes con LDCBG.
Conclusión
La terapia basada en riesgo clínico-biológico mejora los resultados en LDCBG. La IQI, especialmente DA-EP(D)OCH-R, debería considerarse en pacientes jóvenes con características de AR, aunque se requieren estudios aleatorizados para confirmar estos hallazgos.
Disponible en: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000002940