Resultados del tratamiento en niños con linfoma de Burkitt positivo para el sistema nervioso central utilizando solo quimioterapia intratecal y sistémica combinada con rituximab
El linfoma de Burkitt (LB) es una forma altamente agresiva de linfoma no Hodgkin (LNH) que afecta principalmente a niños y adolescentes. Representa el subtipo más común de LNH pediátrico, con casi el 40% de los casos. Aunque la tasa de supervivencia global (SG) ha mejorado significativamente con los regímenes de quimioterapia actuales (alcanzando cerca del 90%), el pronóstico en pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) sigue siendo desfavorable. El LB positivo para SNC (SNC+) constituye un subgrupo de alto riesgo, con aproximadamente el 25% de los niños y adolescentes que presentan enfermedad en SNC al diagnóstico. Este estudio evaluó las características demográficas, los resultados terapéuticos y los factores pronósticos en niños con LB SNC+ tratados con un régimen modificado LMB96 combinado con rituximab en el Hospital Infantil de Pekín (BCH) en China.
Antecedentes y relevancia
El LB se caracteriza por un crecimiento tumoral rápido y una alta propensión a la afectación del SNC. El subgrupo SNC+ es particularmente difícil de tratar debido a la barrera hematoencefálica, que limita la penetración de la quimioterapia sistémica. Históricamente, estos pacientes han tenido un pronóstico pobre, con tasas de supervivencia significativamente menores que aquellos sin afectación del SNC. La introducción de metotrexato en altas dosis (HD-MTX) y quimioterapia intratecal (IT) mejoró los resultados, pero la adición de rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20) ha incrementado aún más las tasas de supervivencia.
El régimen LMB96, desarrollado por el grupo cooperativo French-American-British (FAB), ha sido fundamental en el tratamiento del LB pediátrico. Este protocolo incluye quimioterapia sistémica, terapia IT y, en algunos casos, radioterapia craneoencefálica. Sin embargo, el uso de radioterapia se ha asociado con secuelas neurocognitivas a largo plazo, lo que ha impulsado modificaciones del régimen para eliminar la radioterapia y aumentar la dosis de MTX, mejorando su penetración en el SNC.
Diseño del estudio y métodos
Este estudio retrospectivo analizó a 78 niños diagnosticados con LB SNC+ en el BCH entre 2007 y 2019. Todos recibieron el régimen modificado LMB96, que incluyó quimioterapia sistémica, terapia IT y rituximab. El objetivo fue evaluar la eficacia de este enfoque e identificar factores pronósticos asociados a la supervivencia.
Los criterios de inclusión requerían diagnóstico nuevo de LB SNC+ y tratamiento con el régimen BCH-B-NHL. Se excluyeron pacientes transferidos de otros hospitales tras iniciar tratamiento, aquellos que abandonaron por limitaciones económicas y quienes fallecieron antes de comenzar la quimioterapia. Se recopilaron datos clínicos como edad, sexo, estadio de la enfermedad, afectación del SNC y resultados terapéuticos.
Características de los pacientes
La mediana de edad fue de 5,7 años (rango: 1–14 años), con predominancia masculina (65 niños vs. 13 niñas). El 48,7% presentó invasión de médula ósea. La afectación del SNC se clasificó en: parálisis de nervios craneales (PNC) en 61,5%, masa intracerebral (MIC) en 56,4% y extensión parameníngea (EPM) en 32%. Se observaron anomalías morfológicas e inmunofenotípicas en líquido cefalorraquídeo (LCR) en 19,2% de los casos.
Esquema terapéutico
El régimen modificado LMB96 incluyó una dosis total de MTX de 29 g/m², administrado con terapia IT triple (MTX, dexametasona y citarabina) 11 veces. El rituximab se administró en dosis de 375 mg/m² seis veces. Pacientes con enfermedad voluminosa o hiperuricemia recibieron urato oxidasa para prevenir el síndrome de lisis tumoral.
El protocolo constó de fases secuenciales: COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), COPADM (ciclofosfamida, vincristina, prednisona, doxorrubicina y MTX) y CYVE (citarabina y etopósido), diseñadas para maximizar la quimioterapia sistémica y minimizar toxicidades graves.
Resultados del tratamiento
El seguimiento mediano fue de 34 meses (rango: 1–72 meses). La tasa de respuesta global fue del 98,7%, con remisión completa (RC) en 59 pacientes. Cinco pacientes fallecieron por infecciones relacionadas al tratamiento y 13 presentaron recaída. Un paciente desarrolló leucemia mieloide aguda a los seis meses postratamiento. Las tasas de SG y supervivencia libre de eventos (SLE) a 3 años fueron del 78,9% ± 4,7% y 71,4% ± 6,0%, respectivamente.
Factores pronósticos
El análisis univariado identificó factores asociados a menor SLE: tratamiento solo con quimioterapia (sin rituximab), afectación de ≥4 órganos al diagnóstico y presencia de MIC. El análisis multivariado confirmó que la quimioterapia exclusiva y la afectación multiorgánica fueron factores de riesgo independientes para SLE.
Discusión
Este estudio demuestra que el régimen modificado LMB96 con rituximab es altamente eficaz en LB SNC+ pediátrico. Las tasas de SG y SLE a 3 años (78,9% y 71,4%) representan una mejora significativa frente a resultados históricos. La incorporación de rituximab coincide con hallazgos de otros estudios.
El abordaje temprano y agresivo es crucial para prevenir progresión y recaídas. El uso de HD-MTX y terapia IT logra controlar la enfermedad en SNC, mientras que la omisión de radioterapia reduce secuelas neurocognitivas. No obstante, las infecciones relacionadas al tratamiento subrayan la necesidad de optimizar el cuidado de soporte.
Limitaciones y direcciones futuras
Las limitaciones incluyen el diseño retrospectivo y el carácter monocéntrico, lo cual podría afectar la generalización. El tamaño reducido de la cohorte tratada sin rituximab podría influir en la significancia estadística.
Futuras investigaciones deberían enfocarse en ensayos multicéntricos aleatorizados para validar estos hallazgos y explorar estrategias para reducir complicaciones infecciosas, mejorando así los resultados de supervivencia.
Conclusión
El régimen modificado LMB96 con rituximab ha mejorado significativamente los resultados en niños con LB SNC+ en China. Este enfoque controla eficazmente la enfermedad en SNC y minimiza toxicidades a largo plazo. Sin embargo, las infecciones siguen siendo un desafío crítico, requiriendo mejoras en el manejo de soporte. La colaboración continuada es esencial para optimizar las estrategias terapéuticas en esta población de alto riesgo.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001386