Resultados a Largo Plazo del Tratamiento con Inhibidores de Tirosina Quinasa en Niños y Adolescentes con Leucemia Mieloide Crónica en Fase Crónica Recién Diagnosticada
La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia poco frecuente en niños y adolescentes, con una incidencia anual promedio de 0,6 a 1,0 casos por millón en menores de 15 años y 2,2 casos por millón en adolescentes de 15 a 19 años. Esto representa del 2% al 3% y el 9% de todos los casos nuevos de leucemia en estos grupos etarios, respectivamente. El mesilato de imatinib (IM), aprobado por la FDA en 2003, se convirtió en el tratamiento de primera línea para pacientes pediátricos con LMC en fase crónica (LMC-FC), reemplazando gradualmente al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Sin embargo, el 25% al 29% de los pacientes pediátricos interrumpen el IM debido a resistencia o intolerancia. Para ellos, los inhibidores de tirosina quinasa de segunda generación (2G-ITK), como dasatinib y nilotinib, fueron aprobados por la FDA como terapias de primera y segunda línea en 2017 y 2018, respectivamente. A pesar de estos avances, la escasez de datos clínicos en población pediátrica hace que los tratamientos se basen en protocolos para adultos, dejando en incertidumbre la eficacia y seguridad a largo plazo en niños. Este estudio analizó retrospectivamente los resultados de seguimiento a largo plazo de 58 pacientes pediátricos con LMC-FC tratados con IM como primera línea y 2G-ITK como segunda línea en un centro del sur de China.
Criterios de Elegibilidad y Metodología
Se incluyeron pacientes menores de 18 años diagnosticados con LMC-FC positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+), tratados con IM seguido de 2G-ITK. La fase de la enfermedad se definió según los criterios de la Red Europea de Leucemia (ELN). Pacientes con leucocitosis extrema recibieron hidroxiurea (20–40 mg/m²/día) previo al IM. La dosis inicial de IM fue 260–300 mg/m²/día (máximo 400 mg/día). En casos de toxicidad grado 3–4, se redujo la dosis o se suspendió temporalmente. La intolerancia al IM condujo al cambio a nilotinib o dasatinib. En pacientes sin respuesta óptima, se consideró aumento de dosis de IM, cambio a 2G-ITK y finalmente TCMH. Dasatinib se administró a 60 mg/m²/día (máximo 100 mg/día) y nilotinib a 230 mg/m² dos veces al día (máximo 400 mg/día).
Evaluación de Respuestas y Seguridad
Las respuestas se evaluaron según los criterios ELN. La supervivencia global (OS), libre de progresión (PFS) y libre de eventos (EFS) se calcularon desde el inicio del IM. La seguridad se evaluó mediante los criterios CTCAE v3.0.
Resultados
Se incluyeron 43 niños y 15 adolescentes (mediana de edad: 10,2 años; rango: 1,0–18,7). Cuarenta y cinco pacientes recibieron hidroxiurea pre-IM (mediana: 14 días). La dosis inicial de IM fue 280 mg/m²/día (rango: 230–340 mg/m²/día). En 26 pacientes, la dosis se incrementó a 330 mg/m²/día por respuesta subóptima. Diecisiete pacientes suspendieron el IM por falta de respuesta: uno recibió TCMH y 16 cambiaron a 2G-ITK (8 dasatinib, 8 nilotinib). Dos pacientes presentaron mutaciones en ABL1 (E255K y Y253H), y dos progresaron a fase blástica con mutación T315I.
A los 3 meses de IM, el 91,4% (53/58) alcanzó respuesta hematológica completa (CHR). Seis pacientes perdieron CHR (mediana: 33,3 meses) y progresaron a fase blástica. En 51 pacientes tratados >12 meses con IM, el 88,2% (45/51) logró respuesta citogenética mayor y el 68,6% (35/51) respuesta citogenética completa (CCyR). La incidencia acumulada de respuesta molecular mayor (MMR) a 12 meses fue 41,1% (21/51) y de MR4.0 fue 27,5% (14/51). En 47 pacientes tratados >18 meses, la MMR acumulada fue 66,0% (31/47).
Entre los 16 pacientes que cambiaron a 2G-ITK, el 68,8% (11/16) alcanzó MMR (mediana: 3,7 meses). Cuatro adolescentes (7%) mostraron baja adherencia al tratamiento, asociada a progresión o pérdida de MMR.
Supervivencia y Toxicidad
Tras una mediana de seguimiento de 44,8 meses (rango: 6,0–113,7), la tasa de OS a 9 años fue 81,1%, la PFS 80,5% y la EFS 44,4%. Veinticuatro pacientes no respondieron al IM: 17 sin respuesta y 7 con recaída molecular. Cuatro pacientes fallecieron tras progresión a fase acelerada/blástica.
El 65,5% (38/58) presentó al menos un efecto adverso relacionado con IM, principalmente anemia (62%) y toxicidad gastrointestinal (34%). El 26% tuvo eventos hematológicos grado 3–4 (neutropenia en 22%) y el 7% eventos extrahematológicos. Quince pacientes (31%) mostraron alteraciones del crecimiento longitudinal tras >12 meses de IM. Solo un paciente presentó eventos grado 3 con dasatinib (derrame pleural y edema).
Conclusión
El IM y los 2G-ITK demostraron buena eficacia temprana y tolerancia en pacientes pediátricos chinos con LMC-FC. Sin embargo, la baja adherencia al tratamiento en adolescentes y los efectos a largo plazo de los ITK requieren estudios prospectivos multicéntricos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001656