Respuesta duradera de las células Natural Killer tras tres dosis de la vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 en personas infectadas por el VIH
Introducción
A finales de 2019, la aparición del síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) desencadenó una pandemia global, con una morbilidad y mortalidad significativas. Hasta abril de 2023, el SARS-CoV-2 había infectado a aproximadamente 760 millones de personas y causado 7 millones de muertes en todo el mundo. El virus es el agente etiológico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que puede provocar complicaciones respiratorias y vasculares graves, como síndrome de dificultad respiratoria aguda, fallo multiorgánico y muerte. Durante la infección por SARS-CoV-2, las células Natural Killer (NK), clave en la respuesta inmune innata, muestran defectos funcionales y una reducción numérica, asociados estrechamente con la gravedad y el pronóstico de la enfermedad.
Tradicionalmente, las células NK se consideran parte del sistema inmune innato. Sin embargo, estudios recientes sugieren que algunas poseen características adaptativas, como propiedades similares a la memoria. La vacunación o infección puede inducir la expansión, diferenciación y persistencia de estas células NK «adaptativas», mejorando su citotoxicidad y producción de interferón gamma (IFN-γ) tras estímulos posteriores. Esta respuesta adaptativa es crucial en la prevención y control de enfermedades virales.
Las personas que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana (PVVIH) tienen mayor riesgo de desarrollar COVID-19 grave debido a disfunción inmunológica. Sus respuestas inmunes celulares y humorales a vacunas, incluidas las del SARS-CoV-2, suelen estar disminuidas. Sin embargo, se desconoce si la vacunación contra el SARS-CoV-2 puede activar las células NK, promover su proliferación y mejorar su desgranulación y producción de IFN-γ en PVVIH. Este estudio evaluó los cambios dinámicos en la frecuencia, fenotipo y función de las células NK en PVVIH y controles sanos (CS) tras tres dosis de la vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2, así como su respuesta a la estimulación con la proteína Spike de la variante Ómicron (SARS-2-OS).
Métodos
Participantes y muestras
Se incluyeron 47 personas con VIH (18–59 años) y 30 CS emparejados por edad y sexo, reclutados en el Hospital Youan de Beijing entre abril de 2021 y junio de 2022. Todos recibieron tres dosis de la vacuna inactivada (CoronaVac, Sinovac). Se recolectaron muestras sanguíneas en PVVIH antes de la primera dosis y a las 0, 2, 4 y 12 semanas post-tercera dosis. En CS, las muestras se recolectaron solo post-vacunación. Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (CMSP) mediante centrifugación en gradiente de Ficoll-Hypaque y se criopreservaron para análisis posteriores.
Citometría de flujo
Se utilizaron anticuerpos fluoróforo-conjugados para evaluar marcadores de superficie (CD3, CD16, CD25, CD56, CD57, CD69, NKG2A, NKG2C) e intracelulares (Ki67, IFN-γ, CD107a). Las células NK se identificaron como CD3–CD56+ y se subdividieron en CD56bright, CD56dimCD57– y CD56dimCD57+.
Estimulación in vitro con SARS-2-OS
Las CMSP se estimularon con 1 µg/mL de proteína Spike recombinante de Ómicron durante 18 horas. Se evaluó la expresión de marcadores de activación, proliferación y desgranulación antes y después de la estimulación.
Análisis estadístico
Se utilizaron pruebas t pareadas, U de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis con corrección de Dunn y correlación de Spearman (GraphPad Prism 6.0). Un valor de p <0.05 se consideró significativo.
Resultados
Respuesta de células NK a la vacunación en PVVIH
La frecuencia de células NK CD3–CD56+ en PVVIH disminuyó levemente a las 0 semanas post-vacunación, pero aumentó a las 12 semanas. Las subpoblaciones CD56bright y CD56dim se mantuvieron estables, siendo CD56dimCD57+ la más abundante. La frecuencia de células NK CD16+ disminuyó post-vacunación, alcanzando su mínimo a las 2 semanas. La expresión de CD25 (marcador de activación) y la frecuencia de células IFN-γ+ y CD107a+ alcanzaron su máximo a las 2 semanas.
Respuesta en CS
En CS, la frecuencia de células NK CD3–CD56+ aumentó levemente entre las 2–12 semanas. La frecuencia de células CD69+ fue mayor a las 12 semanas, especialmente en la subpoblación CD56dim. Las células CD107a+ alcanzaron su máximo a las 2 semanas. Se observó una correlación positiva entre CD25+ y Ki67+.
Estimulación con SARS-2-OS
En PVVIH, la estimulación redujo la frecuencia de células CD16+ a las 12 semanas y aumentó Ki67+ a las 4 semanas. En CS, la estimulación incrementó CD25+, Ki67+ (4 semanas) y CD107a+ (2 y 4 semanas).
Comparación entre PVVIH y CS
La frecuencia de células NK CD3–CD56+ fue ligeramente mayor en PVVIH, sin diferencia significativa. Las subpoblaciones CD56dimCD57– fueron menores en PVVIH, mientras que CD56dimCD57+ y NKG2C+ fueron significativamente mayores. La expresión de CD16+ fue mayor en PVVIH, mientras que CD25+ y CD69+ fueron menores.
Discusión
Este estudio demuestra que tres dosis de la vacuna inactivada inducen una respuesta durable de células NK en PVVIH y CS. Sin embargo, las PVVIH presentan fenotipos alterados y menor respuesta a la estimulación con SARS-2-OS. La reducción de CD16+ post-vacunación podría relacionarse con la activación celular. La mayor proporción de CD56dimCD57+ y NKG2C+ en PVVIH sugiere una diferenciación celular avanzada, posiblemente vinculada a coinfección por citomegalovirus (CMV). La menor activación de células NK en PVVIH subraya la necesidad de optimizar estrategias vacunales en poblaciones inmunocomprometidas.
Conclusión
Tres dosis de la vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 generan respuestas duraderas en células NK de PVVIH y CS. Sin embargo, las alteraciones fenotípicas y la menor respuesta a estímulos en PVVIH resaltan desafíos en la eficacia vacunal. Estos hallazgos son relevantes para el desarrollo de inmunoterapias contra COVID-19 y enfatizan la necesidad de investigar estrategias adaptadas a poblaciones vulnerables.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002947