Respuesta duradera a olaparib en adenocarcinoma ductal pancreático con mutación deletérea en ARID1A
El cáncer de páncreas sigue siendo una de las neoplasias más letales a nivel mundial, siendo el adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) el subtipo histológico más común. La enfermedad suele diagnosticarse en etapas avanzadas debido a la ausencia de síntomas tempranos, lo que limita las opciones terapéuticas y empeora el pronóstico. El tratamiento sistémico del ADP avanzado es un desafío, con pocos fármacos efectivos disponibles. Olaparib, un inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) (PARPi), ha surgido como un agente prometedor en cánceres con defectos en la reparación de daños del ADN por recombinación homóloga (HR-DDR). Este informe describe la respuesta duradera a olaparib en un paciente con ADP y mutación deletérea en ARID1A, ofreciendo nuevas perspectivas sobre la eficacia de PARPi en ADP con deficiencias en HR más allá de las mutaciones BRCA.
Caso clínico
Un varón de 50 años presentó dolor sordo lumbar y abdominal de un mes de evolución. La evaluación inicial mostró niveles elevados de antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9) en suero (334,10 U/mL). Estudios de imagen (RM con contraste y PET) revelaron una masa de 3,0 × 3,4 cm en la unión cuerpo-cola del páncreas, sugestiva de malignidad. El paciente rechazó la punción-aspiración, realizándose exploración quirúrgica. Los hallazgos intraoperatorios confirmaron una masa de 2,0 × 1,5 cm con invasión de la vena esplénica, procediéndose a una pancreatectomía distal con esplenectomía. El análisis patológico confirmó un ADP bien diferenciado con márgenes negativos y un ganglio linfático positivo de once examinados (estadio T1N1M0, etapa IIb).
Manejo posquirúrgico
Tras la cirugía, el paciente recibió seis ciclos de quimioterapia adyuvante con gemcitabina más S-1, logrando una reducción del CA 19-9 a 21,85 U/mL. Sin embargo, una RM de seguimiento a los dos meses detectó una nueva lesión de 1,3 cm en un ganglio linfático adyacente al margen de resección pancreática, junto a un aumento del CA 19-9 a 77,31 U/mL, indicando progresión. Ante el fracaso terapéutico, se realizó secuenciación genómica de la muestra quirúrgica, identificando cuatro mutaciones somáticas: ARID1A (c.3979C>T, p.Q1327*), KRAS (c.43G>C, p.G12R), TP53 (c.817C>T, p.R273C) y CBL (c.1388C>T, p.A463V). La prueba de inestabilidad de microsatélites fue negativa (MSS).
La mutación en ARID1A, una mutación sin sentido que genera un codón de parada prematuro, resultó de interés. ARID1A es parte del complejo de remodelación de cromatina SNF/SWI, y su pérdida funcional se relaciona con deficiencias en HR-DDR. Estudios preclínicos sugieren que células tumorales con deficiencia de ARID1A podrían ser sensibles a PARPi. Con base en esto, se inició monoterapia con olaparib (300 mg dos veces al día). A los seis meses, la RM mostró una reducción del 40% en la lesión ganglionar (de 1,3 a 0,6 cm). La biopsia líquida para ADN tumoral circulante (ctDNA) no detectó mutaciones somáticas, sugiriendo progresión limitada. La dosis de olaparib se incrementó a 400 mg dos veces al día. Al 21 de julio de 2019, el paciente alcanzó una supervivencia libre de progresión (SLP) de 13,0 meses, con seguimiento continuo.
Discusión
Olaparib está aprobado en cánceres de mama y ovario con mutaciones germinales en BRCA1/2 (gBRCAm). En ADP, un ensayo tipo «cesta» con tumores asociados a gBRCAm reportó una tasa de respuesta del 21,7%, respaldando el potencial de PARPi en ADP con defectos en HR. Sin embargo, la eficacia de PARPi en ADP con defectos HR-DDR no relacionados con BRCA, como ARID1A, sigue siendo poco explorada. Este caso sugiere que ADP con deficiencia de ARID1A podría beneficiarse de PARPi, ampliando la población candidata.
La mutación ARID1A identificada probablemente cause degradación del ARNm o una proteína truncada sin funcionalidad, alterando la HR-DDR. Este defecto en la reparación de rupturas de doble cadena podría explicar la respuesta a olaparib. El caso subraya la importancia de la secuenciación genómica (NGS) para identificar dianas terapéuticas en ADP y la necesidad de validar el uso de PARPi en tumores con mutaciones en ARID1A.
Conclusión
Este informe describe una respuesta prolongada a olaparib en ADP con mutación deletérea en ARID1A, proponiendo que los PARPi podrían ser efectivos en ADP con defectos en HR más allá de gBRCAm. Los hallazgos resaltan el papel del perfilado genómico en estrategias terapéuticas personalizadas y justifican nuevas investigaciones sobre PARPi en cánceres con deficiencia de ARID1A.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000550